3-D генетическая структура при раке крови важна после изменений кода ДНК

dna
                Кредит: CC0 Public Domain

У детей с агрессивным раком крови есть различия — не только в коде ДНК их клеток крови, но также и в сильно скрученной белковой надстройке, которая контролирует доступ к генам.
                                                                                       

Под руководством исследователей из Медицинской школы им. Гроссмана при Нью-Йоркском университете новое исследование показало, что то, будет ли острый лимфобластный лейкоз Т-клеток взлетать или ухудшаться, зависит от структурных изменений в структуре белковых пучков, называемых хромосомами. После получения правильного сигнала эта схема меняется, чтобы в механизме считывания генов были только те фрагменты кода ДНК, которые необходимы для работы в каждой клетке.

Новая работа основана на открытии, что цепочки ДНК существуют не в обширных связках хромосом, а в организованных «окрестностях», называемых топографически связанными доменами, или TAD. В частности, фрагменты ДНК, называемые энхансерами, как известно, увеличивают или уменьшают действие генов, но обычно только те, которые содержатся только в их собственных TAD. В пределах границ TAD ДНК может свободно складываться обратно в трехмерные петли, объединяя энхансеры и другие элементы (например, промоторную ДНК), которые должны взаимодействовать для чтения определенного фрагмента кода.

Новое исследование показало, что ключевые границы TAD теряются при этой форме лейкемии, что позволяет частям ДНК взаимодействовать с энхансерами из неправильных районов, усиливая действие неправильных генов и стимулируя рост и распространение рака. Исследователи говорят, что их результаты показывают, что эти трехмерные изменения в структуре хромосом так же важны, как и изменения порядка молекулярных букв, составляющих сам код ДНК (мутации), причем оба механизма способствуют возникновению рака и прогрессу.

«Наше исследование является первым, которое показывает, что естественная» зацикленная «структура генетического материала в клетках крови изменяется при Т-клеточном лейкозе», — говорит ведущий исследователь исследования Паланираджа Тандапани, доктор философии, сотрудник докторской диссертации в NYU Langone Health и его онкологический центр Perlmutter. «Учитывая это, наиболее эффективным средством лечения этого типа лейкемии может быть комбинация лекарственного средства, которое предназначается для вызывающих рак заболеваний, генетических мутаций, и другого, которое противодействует любым изменениям в хромосомной трехмерной структуре».

В детском лейкозе наиболее распространенные изменения кода или мутации или изменения в активности происходят в двух генах, NOTCH1 и MYC, говорит со-старший исследователь исследования Яннис Айфантис, доктор философии, профессор Германа М. Биггса и председатель кафедры отделение патологии Нью-Йоркского университета в Лангоне и Перлмуттере.

Существующие лекарственные препараты, предназначенные для блокирования NOTCH1 и MYC, по его словам, работают хорошо, но не являются надежными. Исследуя их в образцах клеток крови от людей, проходящих терапию, исследовательская группа обнаружила, что часть объяснения может заключаться в неспособности терапии одним лекарственным средством исправить эпигенетические изменения, которые сопровождают заболевание.

Эксперименты с одним препаратом, который успешно блокировал активность NOTCH1, показали, что он не блокировал доступ к незащищенной окрестности MYC, что объясняет, говорит Айфантис, почему ингибиторы NOTCH1 не работают для большинства пациентов.

Однако второе экспериментальное лекарственное средство (направленное на молекулярные или эпигенетические изменения в этих окрестностях ДНК) эффективно исправляло зацикливание ДНК в окрестности MYC, восстанавливая нормальную хромосомную структуру и регуляцию генов, а также резко снижало активность MYC и распространение рака.

Результаты, опубликованные в журнале Nature Genetics онлайн 23 марта, стали возможными благодаря передовым методам генетики и визуализации, разработанным в последние годы. К ним относятся такие экспериментальные методы, как секвенирование РНК и Hi-C, которые позволяют исследователям отслеживать поэтапную генетическую активность в раковых клетках и выявлять трехмерную архитектуру хромосом, сравнивая небольшие фрагменты генетического материала друг с другом.

Для нового исследования исследователи сравнили генетический материал в образцах крови восьми детей в возрасте от 1 до 16 лет, в том числе некоторых с болезнью поздней стадии, с образцами крови здоровых детей.

Старший научный сотрудник Аристотелис Циригос, доктор философии, говорит, что изменения в петле ДНК, наблюдаемые в этих клетках крови, были «совершенно уникальными» для этой тяжелой формы лейкемии и связанных с ней мутаций. Это говорит о том, что петлевые изменения могут отличаться при других видах рака, которые тесно связаны с различными мутациями.

В дальнейшем, по словам Циригоса, команда планирует описать изменения в хромосомном цикле, связанные с другими видами рака крови, такими как лимфома, а также с другими подтипами лейкемии.

«Как только эти трехмерные генетические изменения будут полностью описаны, мы сможем протестировать существующие и новые лекарства на основе их способности исправлять любые пороки развития и лучше прогнозировать шансы на выживание пациента от рака», — говорит Циригос, сотрудник профессор Нью-Йоркского университета в Лангоне и Перлмуттере. Циригос также является директором лабораторий прикладной биоинформатики NYU Langone, где проводится компьютерный анализ

По оценкам Американского онкологического общества, более 1500 американцев, в основном дети, ежегодно умирают от Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза. Этот тип рака составляет примерно одну четверть всех лейкозов.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *