Уничтожение ДНК для сохранения генома — исследование предлагает новое понимание сепсиса и его лечения

Уничтожение ДНК для сохранения генома - исследование предлагает новое понимание сепсиса и его лечения
                Новая стратегия лечения сосредоточена вокруг бесклеточного хроматина. Предоставлено: доктор Индранил Миттра, Мемориальный центр Тата.

Сепсис — собственный иммунный ответ организма против него — является серьезной проблемой для здоровья во всем мире. Это в основном «гипер» иммунный ответ организма на инфекцию или травму, и он характеризуется гиперинвоспалением, параличом иммунной системы, гибелью клеток, печеночной и почечной недостаточностью, тромбами и даже кровоизлиянием.
                                                                                       

Ежегодно от сепсиса страдает около 30 миллионов человек, из которых 20% умирают. Этот невероятно высокий уровень смертности в сочетании с плохим пониманием того, как происходит сепсис, и отсутствием эффективных лекарств, означает, что нам необходимо значительно улучшить наше понимание возникновения сепсиса и разработать новые стратегии для его лечения. Теперь в новом важном исследовании ученые из Продвинутого центра лечения, исследований и образования в области рака, Мемориального центра Тата в Индии, добились значительных успехов в разработке нового метода лечения сепсиса.

ДНК в наших клетках хранится в виде плотно упакованных единиц, называемых «хроматин», который включает в себя комплексы гистоновых белков и ДНК. Профессор Миттра говорит: «Ранее мы показали, что частицы хроматина, высвобождаемые из умирающих клеток, в кровоток, называемые бесклеточным хроматином (cfCh), могут интегрироваться в ДНК здоровых клеток и разрушать ее, вызывая гибель и воспаление клеток». В последнем исследовании ученые выдвинули гипотезу, что сепсис может быть вызван интеграцией cfCh в ДНК здоровых клеток и их разрушением; который, по словам профессора Миттры, «затем заставляет их умирать и высвобождать больше cfCh, тем самым вызывая ужасный» каскад «своего рода, который приводит к большему количеству гибели клеток-хозяев, тем самым приводя к патологиям, связанным с сепсисом».

Чтобы проверить эту гипотезу, ученые сначала подготовили соединения, которые будут «инактивировать» cfCh, включая (а) антигистоновые антитела в комплексе с наночастицами (CNP), которые нацелены на гистоны в cfCh; (b) ДНКаза I, которая атакует ДНК-компонент cfCh; и инактивирует его и (с) новую прооксидантную комбинацию ресвератрола (растительный антиоксидант) и меди, называемую R-Cu2 +, которая также разлагает ДНК в cfCh через среду свободных радикалов. Одновременно они индуцировали сепсис у мышей путем введения различных доз бактериального эндотоксина, называемого LPS.

Хотя им вводили только LPS одной группе мышей, они вводили каждый из CNP, ДНКазу I и R-Cu2 + в другие группы. Ученые хотели проверить, могут ли инактивирующие cfCh агенты уменьшать сепсис/смерть, вызванную LPS у мышей. И для этого они специально изучили следующие параметры: уровни cfCh во внеклеточных пространствах в органах и кровообращении, уровни «провоспалительных цитокинов» (сигнальные молекулы, которые запускают клеточные события, связанные с воспалением), повреждение ДНК, гибель клеток и воспаление в тимусе и селезенке (свидетельствует о недостаточности иммунной системы, классический признак сепсиса) и других жизненно важных органов (легких, головного мозга, сердца, тонкой кишки), повреждение печени и почек, коагулопатия и фибринолиз, а также смерть.

И то, что ученые обнаружили, было беспрецедентным: все три инактивирующих cfCh средства были эффективны в улучшении всех параметров, связанных с сепсисом, которые первоначально были увеличены LPS. Эффекты на выживание были наиболее заметными. Когда мышам давали потенциально смертельные дозы LPS, выжили только 10% мышей в группе, содержащей только LPS; однако в группах лечения R-Cu2 + и ДНКаза I резко увеличили выживаемость до 50%, в то время как CNP увеличили ее до 30%.

Все эти результаты подтвердили их гипотезу: один из способов, вызывающих сепсис, действительно заключается в интеграции cfCh в ДНК здоровых клеток-хозяев и последующем повреждении ДНК, апоптозе и воспалении, что вызывает порочный круг и цепную реакцию дальнейший апоптоз и воспаление.

Чтобы убедиться, что сами инактивирующие cfCh агенты не повреждают ДНК здоровых клеток, ученые вводили мышам CNP, ДНКазу I и R-Cu2 + без какого-либо LPS. Проф. Миттра говорит: «Мы не наблюдали повреждения ДНК у этих мышей, что подтверждает наши выводы о том, что эти инактивирующие cfCh агенты нетоксичны».

Профессор Миттра воодушевлен этими данными, так как он говорит: «Предыдущие исследования показали повышение уровня cfCh в сыворотке пациентов с сепсисом. Наши предыдущие исследования показали, что воспаление вызвано интеграцией cfCh и связанным с ней повреждением ДНК. Новые результаты показывают, что предыдущие клинические испытания лекарств для лечения сепсиса, возможно, потерпели неудачу, потому что лекарства пытались лечить симптомы воспаления, а не воздействовать на основную причину, которая заключается в интеграции cfCh в ДНК здоровых клеток и разрушении ДНК «.

Перспектива этого исследования не ограничивается исследованием и лечением сепсиса. Проф. Миттра добавляет: «Наша группа также ранее показала, что токсические побочные эффекты химиотерапии происходят от cfCh, генерируемого здоровыми клетками, которые убиты лекарственными препаратами; это создает подобный порочный круг большей гибели клеток, который лежит в основе токсичности химиотерапии».

Профессор Миттра заключает: «Это исследование показало, что недорогая комбинация ресвератрол + медь является высокоэффективным инактиватором cfcH. Хотя текущее исследование является доклиническим, мы в Мемориальном центре Тата начали Фазу 1 и Фазу На основании этих результатов проведено 2 клинических испытания больных раком с химиотерапией. Предлагаемое исследование пациентов с сепсисом получило одобрение нашего Комитета по этике.

Может ли таргетирование cfCh стать началом еще одной новой эры современной молекулярной медицины? Только время покажет, но это исследование, безусловно, шаг в правильном направлении по нескольким направлениям.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *