Новое понимание генетических факторов риска и путей заболевания рассеянным склерозом

Миелиновая оболочка
                Миелиновой оболочки. Предоставлено: Википедия.

Рассеянный склероз (РС) — это изнурительное заболевание, при котором собственная иммунная система организма атакует себя и со временем может навсегда разрушить защитные оболочки или миелин вокруг нервных волокон мозга. Миелин изолирует нервные клетки и облегчает передачу сообщений по ним. Когда миелиновая оболочка повреждена, сами нервы могут быть повреждены, и пациенты испытывают широкий спектр симптомов, включая боль и усталость, потерю зрения, проблемы при ходьбе и, в наиболее серьезных случаях, потерю основных функций. Современные методы лечения пытаются лечить заболевание, предотвращая или уменьшая частоту и интенсивность аутоиммунных приступов и управляя симптомами, но эти методы лечения не могут восстановить уже нанесенный ущерб, и зачастую они в конечном итоге не могут предотвратить прогрессирование заболевания.
                                                                                       

Исследования, проведенные сотрудником Института Уайтхеда Оливией Коррадин и ее лабораторией, позволяют по-новому взглянуть на генетические факторы риска и пути заболевания, которые способствуют развитию РС, и в конечном итоге могут привести к новым методам лечения этой болезни. Полученные результаты опубликованы в журнале Cell на dateTK в статье, впервые опубликованной сотрудником лаборатории Corradin Анной Барбо и Дэниелом Фактором, в настоящее время старшим научным сотрудником Convelo Therapeutics. Исследователи исследовали связанные с болезнью изменения последовательности ДНК, называемые генетическими вариантами, — небольшие различия в одной и той же последовательности ДНК, которые варьируются от человека к человеку, — которые являются факторами риска развития МС, что означает, что люди с этими вариантами более склонны к развитию заболевания. Их ключевое открытие состояло в том, что иммунные клетки — не единственные типы клеток, вовлеченные в развитие РС; скорее, генетические варианты, которые влияют на клетки в центральной нервной системе, также, по-видимому, способствуют заболеванию, включая варианты, которые вызывают дисрегуляцию в олигодендроцитах, клетках мозга, которые продуцируют миелин.

«Мысль о том, что при РС важны только генетические варианты, которые влияют на вашу иммунную систему, всегда казалась мне несовместимой с воздействием на мозг», — говорит Коррадин. «Хотя эта болезнь в первую очередь аутоиммунна, имеет смысл, что какой-то аспект будет присущ мозгу».

Исследователи уже определили много вариантов в качестве факторов риска развития РС, но они не определили, как каждый конкретный вариант действительно способствует заболеванию. Команда Коррадин обнаружила роль олигодендроцитов с помощью разработанного ею подхода для анализа больших наборов генетических факторов риска, который позволяет ей сузить круг типов клеток или типов, в которых действует каждый вариант. Предыдущие стратегии анализа такого рода данных рассматривали закономерности по всему набору вариантов и, таким образом, были эффективны при определении вовлеченного доминирующего типа клеток, но не в установлении однозначных связей между конкретным вариантом и типом ячейки, посредством которого это придает риск заболевания.

        Предоставлено: Институт биомедицинских исследований Whitehead.

Подход Коррадина, который она называет подходом внешнего варианта, исследует каждый вариант риска рассеянного склероза в его трехмерном контексте в ядре, где ДНК складывается в формы, которые помещают определенные последовательности ДНК близко друг к другу, даже если они не соседствуют с хромосома. Коррадин идентифицировал внешние варианты, регуляторные последовательности ДНК, которые разделяют одно и то же трехмерное пространство с вариантом риска и нацелены на тот же ген, и когда она обнаружила, что вариант риска РС и его внешние варианты соседствуют с повышенным риском РС как группа выше уровня риска, присуждаемого только исходным вариантом, она могла тогда найти тип клетки, в которой были активны все варианты, и предсказать, что они способствовали заболеванию из-за воздействия на этот тип клетки. Затем исследователи провели дальнейшее расследование, чтобы подтвердить полученные данные.

В случае рассеянного склероза доминирующими типами клеток, вовлеченными в заболевание, являются иммунные Т- и В-клетки, и, действительно, анализ исследователей показал, что большинство вариантов влияет на эти типы клеток. Тем не менее, исследование также предоставило первые доказательства, насколько известно авторам, что некоторые варианты риска рассеянного склероза вместо этого влияют на олигодендроциты — демонстрируя способность подхода с использованием внешнего варианта идентифицировать типы клеток, которые были упущены из виду из-за того, что другой тип клеток играет более заметную роль в болезнь.

После определения того, какие генетические варианты влияют на олигодендроциты, команда Коррадина исследовала конкретные аспекты биологии олигодендроцитов, которые идут не так, в сотрудничестве с лабораторией эксперта по биологии олигодендроцитов Пола Тесара в Медицинской школе Университета Case Western Reserve. Они обнаружили, что варианты вносят вклад в риск заболевания, нарушая транскрипцию генов в незрелых олигодендроцитах. Некоторые из вариантов не позволяют молекуле, которая транскрибирует ДНК в РНК, завершать свою работу, удерживая ее в запрограммированном состоянии паузы, которое клетки используют для организации времени транскрипции гена. Это нарушение может помешать клеткам созревать и производить замещающий миелин для того, который истощается в результате аутоиммунной атаки. Это открытие может предоставить новый потенциальный путь для лечения РС: обеспечение более быстрого и эффективного роста олигодендроцитов и восстановления миелина.

Коррадин и ее команда надеются использовать внешний вариантный подход для анализа других сложных заболеваний, которые, как и МС, возникают из-за сочетания многих генетических факторов и факторов окружающей среды и могут возникать в результате несколько разных комбинаций у разных пациентов. Таким образом, анализ сложных заболеваний, таких как рак, болезни сердца или психические заболевания, может обеспечить более глубокое понимание их основ.

«При сложных заболеваниях у пациентов существует огромное количество различий с точки зрения как генетики, так и прогрессирования заболевания, и одно и то же лечение не одинаково эффективно для каждого пациента», — говорит Барбо. «Наш подход может дать представление о разработке новых методов лечения, которые могут принести пользу людям, которые плохо реагируют на существующие методы лечения».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *