Терапия показывает потенциал нокаута для редкого, смертельного рака печени

gene
                Кредит: CC0 Public Domain

Новое исследование идентифицирует некоторые из наиболее важных генов, которые могут вызывать редкий, но смертельный рак печени, обеспечивая дорожную карту для разработки лекарств, предназначенных для этих генов.
                                                                                       

Рак, фиброламеллярная карцинома, составляет 1-5% всех случаев рака печени и непропорционально поражает детей и молодых людей. К тому времени, когда это обнаружено, это уже уже метастазировало, оставляя пациентов со средним временем выживания одного года.

Исследование дает первую картину того, как активность генома переходит в эту опухоль. Понимая эту внутреннюю работу, исследователи обнаружили потенциально эффективную комбинированную лекарственную терапию.

«В этой работе представлены конкретные варианты терапии, основанные на фактических данных, которые заслуживают более глубокого исследования», — сказал Правин Сетхупати, 2003 г., адъюнкт-профессор биомедицинских наук в Колледже ветеринарной медицины (CVM) и старший автор статьи. Тимоти Дин, докторант в лаборатории Сетупати, является первым автором исследования «Горячие точки аберрантной энхансерной активности при фиброламеллярной карциноме выявляют возможные онкогенные пути и терапевтические уязвимости», которое появляется 14 апреля в журнале Cell Reports.

В исследовании использовалась технология, разработанная Корнеллом, секвенирование хроматина (ChRO-Seq), которое дает снимок транскрипции по всему геному образца. Методика, разработанная соавтором исследования Чарльзом Данко, доцентом Института здоровья животных и сердечно-сосудистых заболеваний при Корнелле-Бейкере, позволила исследователям определить, какие участки ДНК могут быть специфически активированы при фиброламеллярном раке по сравнению со здоровой тканью печени, и даже по сравнению с любым другим типом рака, для которого подобные данные общедоступны.

ДНК в основном состоит из областей, которые не кодируют гены, называемые «некодирующая ДНК», которые включают в себя генетические элементы, известные как энхансеры, которые действуют как регулируемые переключатели для набора соседних генов вверх или вниз. Исследователи использовали технику ChRO-Seq для идентификации плотных и высокоактивных кластеров этих энхансеров, известных как суперэнхансеры.

«Недавно было продемонстрировано, что гены, которые находятся рядом с суперэнхансерами, особенно важны для управления поведением этих клеток», — сказал Сетупати. Группа определила приблизительно 15 генов, очень сильно связанных с суперэнхансерами, которые специфичны для ткани фиброламеллярной карциномы.

Эти конкретные гены были сильно вовлечены в сигнальный путь MAPK, который, как известно, становится необычно активным и при других типах рака и ведет к неконтролируемой пролиферации клеток, признаку рака. Примерно в то же время соавтор исследования Джон Скотт, профессор фармакологии в Университете штата Вашингтон, и его коллеги независимо использовали биохимический подход, который также затрагивал путь MAPK при фиброламеллярной карциноме. Две группы объединили свои силы.

«Самое интересное в том, что уже есть одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) лекарства от других видов рака, таких как меланома, которые нацелены на путь MAPK», — сказал Сетупати. Команда разработала клеточную модель фиброламеллярной карциномы, которая позволила им проверить, как эти лекарства используются в качестве потенциального лечения рака. Они обнаружили, что лекарственные препараты действительно нарушали способность опухолевых клеток выживать, но только в концентрациях, которые были слишком высоки, чтобы давать пациентам.

«Эти результаты согласуются с растущей идеей в области, что опухолевые клетки фиброламеллярной карциномы демонстрируют высокий уровень внутренней лекарственной устойчивости», — сказал Сетупати.

Команда решила вернуться к списку генов супер энхансеров фиброламеллярной карциномы. В частности, два гена (SLC16A14 и CA12) привлекли их внимание.

Когда исследователи вводили ингибитор SLC16A14, большинство опухолевых клеток погибало. Лечение ингибитором CA12 в сочетании с более низкими дозами одобренного FDA ингибитора MAPK также показало очень многообещающие результаты.

Сказал Sethupathy: «Мы взволнованы не только поиском возможной стратегии комбинированной терапии [ингибитор CA12 с ингибитором MAPK], но также открытием потенциала, способствующего развитию рака, для ранее плохо охарактеризованного гена, SLC16A14, это может оказаться важным ключом для разблокировки методов лечения фиброламеллярной карциномы. «

Группа планирует использовать больше моделей мышей для дальнейшего тестирования комбинированной терапии и более тщательного изучения функций SLC16A14. Проверка этих результатов является следующим шагом к достижению конечной цели разработки клинических испытаний.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *