Неожиданно сильные белковые капли помогают объяснить наследственные заболевания

,
            Неожиданно сильные капли белка
                Микроскопическое изображение клеточных ядер культивируемых клеток. Конденсаты HOXD13 обозначены красным. ДНК окрашена в синий цвет. Кредит: MPI ф. Молекулярная генетика/Shaon Basu
Повторения отдельных строительных блоков в белках являются причиной многих наследственных заболеваний, но как такие повторы на самом деле вызывают заболевание, пока неизвестно. Исследователи в Берлине исследовали, как повторные удлинения приводят к синдрому заболевания, и обнаружили, что силы притяжения между мутированными белками заставляют их изменять свое поведение в мелких каплях в клетке. Этот способ действия может объяснить многие другие наследственные заболевания.
                                                                                       

Пять пальцев на каждой руке, пять пальцев на каждой ноге — вся симметрия нашего тела контролируется генами HOX во время развития. Эта группа генов имеет фундаментальное значение для структуры развивающегося зародыша вдоль осей тела.

Дефект в гене HOXD13 может, например, привести к избыточным и сросшимся пальцам, расстройству развития, известному как синполидактилия (греч. syn «вместе», «полис» много «и dáktylos» палец «). Молекулярные процессы, которые приводят к заболеванию, были неизвестны до сих пор.

Команда под руководством Дениса Хниша и Даниэля Ибрагима из Института молекулярной генетики им. Макса Планка в Берлине обнаружила, что мутация приводит к образованию белков с измененными химическими свойствами. Белки HOXD13 вместе с другими молекулами образуют крошечные капельки, называемые конденсатами, но состав капель изменяется, и в результате нарушаются регуляторные функции белка. Это генетически обусловленное изменение состава конденсата может стать новым механизмом, лежащим в основе наследственных заболеваний, сообщает группа ученых в научном журнале Cell.

Белковые капли побеждают случайный шанс

Но почему белки накапливаются в каплях? «При заправке салата уксус образует маленькие капельки в масле, и аналогичным образом определенные молекулы в клетке объединяются, образуя белковые капельки, называемые конденсатами», — говорит Денис Хнисз, один из старших авторов исследования. Благодаря своим химическим свойствам молекулы притягиваются друг к другу и отделяются от окружающей среды.

Это явление происходит по практическим причинам, говорит Хниш. «Чтобы прочитать один ген, клетке нужно от 300 до 500 белков. Если бы этот гигантский механизм должен был собраться в нужное время и место по чистой случайности, это заняло бы около 10 миллиардов лет — иными словами, навсегда». Вот почему клетка объединяет ключевые молекулы, необходимые для конкретных задач, в маленькие каплеобразные пакеты.

Силы притяжения определяют состав капель

Неожиданно сильные капли белка
                Как и компоненты смузи, белки в капельках конденсата клеток по-разному скапливаются в зависимости от их химического состава. Кредит: MPI ф. Молекулярная генетика/Chrysos Designs

Молекулы, такие как белки HOX, состоят из разных сегментов, некоторые из которых имеют относительно жесткую трехмерную структуру, в то время как другие, называемые «внутренне беспорядочными областями», являются мягкими и гибкими. «Эти молекулярные хвосты свисают с белков, как приготовленная лапша», — говорит Хнис. «Мы считаем, что они имеют решающее значение для образования клеточных конденсатов».

HOXD13 имеет хвост, который содержит большое количество аланиновых аминокислот в ряду. «У пациентов с синполидактилией аланиновый хвост расширен от здоровой последовательности из 15 остатков, по крайней мере, еще на 7 остатков», — говорит биолог-разработчик Дэниел Ибрагим, который специализируется на генетически индуцированных пороках развития скелета. О мутациях HOXD13 в синполидактилии впервые сообщили генетик Стефан Мундлос в 1996 году, который в настоящее время работает в MPIMG, но молекулярные механизмы, лежащие в основе этого заболевания, оставались загадкой.

Измененные молекулы имеют различное поведение

Чтобы исследовать, как удлинения хвоста HOXD13 влияют на функцию белка, Шаон Басу, один из двух ведущих авторов исследования, сначала смешал молекулы HOXD13 различной длины с другими белками, необходимыми для его функции. Модифицированный белок вытеснил партнеров по связыванию из капель — чем длиннее хвост, тем более выраженный эффект. Исследователи продемонстрировали такое поведение в клетках с помощью микроскопии высокого разрешения, работая с коллегами из Свободного университета в Берлине.

Но влияет ли измененный состав клеточных конденсатов на функцию HOXD13? «Мы исследовали эмбрионы мышей с расширенным геном HOXD13, которые развивают синполидактию так же, как и люди», — говорит Ибрагим. У этих эмбрионов капли конденсата в клетках развивающихся почек конечностей имели иной состав, чем у мышей без генетической модификации. Почки конечностей обладают меньшим количеством встречно-стержневых клеток, которые обычно занимают пространство между пальцами и которые исчезают позже. «Можно было бы изменить состав мутантных конденсатов с помощью химических соединений, таких как наркотики», — говорит Басу. «Я думаю, что есть реальная и захватывающая возможность, что мы сможем устранить патогенез, исправив механизм заболевания в один прекрасный день».

Механизмы, относящиеся к другим заболеваниям

HOXD13 — не единственный белок, имеющий хвост молекулы, который влияет на его поведение в конденсатах и ​​его функцию. Вычислительный биолог Себастьян Д. Макковяк, который является ведущим автором исследования вместе с Шаоном Басу, проанализировал еще 1500 регуляторных белков человеческого гена с молекулярными хвостами и смог идентифицировать семь типов хвостов с различными химическими свойствами. Около 300 генов регуляторных белков, таких как HOXD13, имеют высокое содержание аланина в хвостах. Затем исследователи изменили количество аланиновых остатков некоторых из этих белков и обнаружили, что эти модификации привели к изменению состава конденсата и нарушению функций белка в клетке.

Работа является триумфом для Хниша и его коллег. Конденсаты в форме маленьких клеточных шариков были впервые описаны микроскопистами десятилетия назад, но до недавнего времени многие из них сомневались в их функциональной значимости. «Тот факт, что конденсаты напрямую связаны с развитием болезни, больше нельзя отрицать», — говорит Хнис. «Совершенно вероятно, что многие другие заболевания также вызваны измененным составом клеточных конденсатов».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *