Печально известные мутации ракового белка способствуют распространению заболевания

Пресловутые мутации ракового белка способствуют распространению заболевания
                Полученные из опухоли органоиды были трансплантированы в селезенку мыши (вверху), и p53-статус метастазированных опухолевых клеток печени был проанализирован с помощью ПЦР (в центре). Примечательно, что большинство метастазированных опухолевых клеток утратили p53 дикого типа, что свидетельствует о том, что потеря p53 с GOF мутантом p53 ускоряет метастазирование в печени. Кредит: Университет Канадзава

Понимание генетических мутаций и изменений белка, происходящих при прогрессировании рака, является ключом к его лечению. Мутации в гене TP53 и сопутствующие мутантные белки p53 в раковых клетках стали известны в ходе многочисленных исследований нескольких различных типов рака. Тем не менее, до сих пор механизмы, стоящие за ролью этих изменений белка в распространении заболевания, недостаточно изучены. Масанобу Осима из Университета Канадзава и его сотрудники в настоящее время сообщают о результатах, которые показывают, как эти изменения белка могут привести к ускоренному онкогенезу и метастазированию.
                                                                                       

Предыдущие исследования раковых заболеваний легких, кишечника и поджелудочной железы, а также колоректального рака позволили предположить, что изменения в р53 приводят к инвазивным способностям и характеристикам стволовых клеток, которые имеют решающее значение для поздней стадии онкогенеза. В дополнение к этой мутации «усиления функции (GOF)», белок p53 дикого типа снижается в раковых клетках посредством процесса «потери гетерозиготности», где вместо двух аллелей для каждого гена, соответствующего каждому родителю, ген имеет только один.

Осима сотрудничал с исследователями из Университета Канадзава в Японии, Института Theragen Etex Bio и Сеульского национального университета в Южной Корее. Они обнаружили, что опухолевые клетки, которые несут мутантный p53 GOF и потерянный p53 дикого типа, обогащены поражениями метастазов в печени, что позволяет предположить, что комбинация мутаций р53 LOH и GOF способствует метастазированию. В исследованиях отдельных клеток, диссоциированных друг от друга, исследователи обнаружили, что потеря гетерозиготности является ключом к выживанию и пролиферации клеток, что имеет значение для метастазирования. Кроме того, сформированные структуры были более сложными и железистыми.

Пресловутые мутации белка рака способствуют распространению заболевания
                Схематическое изображение мутации р53 и метастазирования. Комбинация потери мутации р53 дикого типа и мутации р53 GOF способствует метастазированию посредством приобретения свойства стволовых клеток и активации путей воспаления и факторов роста. Кредит: Университет Канадзава

Дальнейшие исследования показали, что комбинация усиления функциональных мутаций и потери гетерозиготности обеспечивает некоторую защиту от гибели клеток. При введении в модели на живых мышах эта комбинация также ускоряла туморогенез. Образовавшиеся опухоли имели фиброзную микросреду, что свидетельствует о плохом прогнозе колоректального рака.

Фиброзные структуры также связаны с путями воспаления. Исследователи проанализировали мутантные белки с помощью программного пакета Ingenuity Pathway Analysis, который обеспечивает интегрированный анализ экспрессии генов и других признаков клеток. Анализ показал, что фактор роста/MAPK и воспалительные пути действительно были активированы в клетках с усилением функциональных мутаций и потерей гетерозиготности. Более того, обработка траметинибом (которая ингибирует белок в пути MAPK) подавляла эффективность клонирования этих мутантных клеток. Анализ пути изобретательности также показал, что пути стволовых клеток повышены в клетках с усилением мутаций функции и потерей гетерозиготности, а также в клетках, где нарушены оба аллеля Trp53. В своем отчете исследователи предполагают, что их выводы «будут способствовать будущей разработке терапевтических стратегий против метастазирования при колоректальном раке CRC».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *