Генная инактивация PTEN ведет к раковой предрасположенности

рак
                Кредит: CC0 Public Domain

Международная группа исследователей, возглавляемая Клиникой Кливленда, определила, почему пациенты без мутаций PTEN могут по-прежнему испытывать высокий риск рака, связанный с синдромом опухоли хамартомы PTEN (PHTS).
                                                                                       

В новом исследовании, опубликованном в Медицинском журнале Новой Англии, исследовательская группа под руководством Харис Энг, доктора медицинских наук, Кливлендского института геномной медицины и Пьера Паоло Пандольфи Доктор медицинских наук, доктор философии, FRCP, Туринский университет, Италия, обнаружил, что мутации в гене WWPI могут быть дополнительным генетическим фактором возникновения рака, связанного с PHTS.

PHTS в совокупности относится к спектру генетических расстройств, которые несут повышенный риск доброкачественных новообразований и опухолей (то есть гамартом), когнитивного и поведенческого дефицита, макроцефалии и некоторых видов рака, что определяется наличием мутаций PTEN зародышевой линии. В то время как мутации зародышевой линии гена-супрессора опухолей PTEN являются установленной причиной PHTS, было обнаружено, что приблизительно 75% людей с типичными клиническими признаками не имеют мутаций PTEN (называемых «диким типом»).

«Наши результаты показывают, что мутации WWPI могут составлять по меньшей мере некоторую часть большого процента этих пациентов, которых мы видим без мутаций PTEN», — сказал д-р Энг. «Важно то, что в отличие от PTEN, WWPI и регулируемый им клеточный путь являются мишенями, поддающимися лекарственному воздействию, что имеет важное значение для профилактики и лечения рака и может открыть дверь для будущих исследований по разработке лекарственных препаратов».

В этом исследовании исследователи проанализировали когорту пациентов дикого типа PTEN для вариантов WWP1, так как предыдущие исследования показали, что фермент, кодируемый WWPI, может быть сверхэкспрессирован и/или амплифицирован при множественных типах рака и может ингибировать функцию PTEN и привести к росту опухоли в экспериментальных моделях.

Они идентифицировали эти варианты в семье с олигополипозом в анамнезе (состояние, характеризующееся аномальным ростом на внутренних стенках ободочной и прямой кишки) и раком толстой кишки с ранним началом, а расширенный анализ неродственных пациентов выявил варианты зародышевой линии WWP1 у 4% людей с диким типом PTEN желудочно-кишечный олигополипоз в качестве преобладающего клинического признака. Это важно, потому что олигополипоз имеет долгое время избегать причинно-следственной связи. Кроме того, исследователи обнаружили, что варианты WWP1 зародышевой линии были значительно обогащены у пациентов, страдающих от спорадического рака, включая типы рака, связанные с PHTS, особенно колоректальную аденокарциному и рак щитовидной железы.

На механистическом уровне они обнаружили, что в экспериментальных моделях некоторые варианты WWP1 приводят к аномальной активации фермента WPP1, который ингибирует функцию PTEN и, в конечном счете, способствует развитию и прогрессированию рака за счет усиления онкогенеза.

Хотя необходимы дополнительные исследования, исследователи приходят к выводу, что пациенты дикого типа PTEN с вариантами зародышевой линии WWP1 могут получить пользу от профилактических и/или терапевтических мер, которые модулируют ось WWP1-PTEN.

«Эти результаты чрезвычайно интересны, потому что они влияют на WWP1 в генезе соматических раковых заболеваний с множественной гистологией, а также в определении предрасположенности к раку в целом, что имеет важные прогностические и терапевтические последствия, поскольку ферменты этого класса являются лекарственными и природными соединениями, которые делают так уже есть, — сказал доктор Пандольфи.

р. Энг является первым председателем Института геномной медицины и директором Центра персонализированного генетического здравоохранения. Она заведует кафедрой Сондры Дж. И Стивена Р. Хардиса в области геномной медицины рака. Доктор Пандольфи — профессор биологии и генетики рака в Туринском университете и Медицинской школе Гарварда.

Это исследование было частично поддержано Национальными институтами здравоохранения, Национальным институтом рака, Профессорством по клиническим исследованиям Американского онкологического общества, Фондом исследования рака молочной железы и премией имени выдающегося клинического ученого Дориса Дьюка./p>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *