Гиперактивный фермент вызывает наследственную гипертонию

Гиперактивный фермент вызывает наследственную гипертензию
Микро-КТ визуализация левой передней лапы показывает, что по сравнению с крысой дикого типа (слева) метакарпальные кости крыс с мутированным геном PDE3A (справа) укорочены. Предоставлено: Dr. H. Napieczynska, Heuser Lab, MDC

Турецкая семья из деревни недалеко от Черного моря привлекла внимание медицинских исследователей в начале 1970-х годов, когда врач обнаружил, что у многих членов этой большой семьи были необычайно короткие пальцы и астрономически высокое кровяное давление, иногда вдвое выше. как у здоровых людей. Пострадавшие умирают в возрасте около 50 лет, обычно из-за инсульта.

Около 20 лет спустя группа исследователей из Центра молекулярной медицины им. Макса Дельбрюка при Ассоциации Гельмгольца (MDC) под руководством профессора Фридриха Люфта и доктора Сильвии Беринг начала изучать этот загадочный феномен. Это оказалось нелегкой задачей. Только в мае 2015 года исследователи смогли сообщить в журнале Nature Genetics, что они обнаружили измененный ген у всех пациентов, страдающих синдромом гипертонии и брахидактилии (HTNB), то есть высокого кровяного давления. и ненормально короткие цифры. Генетическое заболевание также известно как синдром Билгинтурана после его турецкого первооткрывателя.

Генетическая структура кодирует фермент, называемый фосфодиэстеразой 3А, или сокращенно PDE3A, который регулирует как кровяное давление, так и рост костей. Мутация гена, которую обнаружил Люфт и его команда, заставляет фермент быть более активным, чем обычно.

Исследователи предоставляют недостающие доказательства

Не было никаких доказательств, которые определенно показывают, что мутированный PDE3A вызывает синдром Билгинтурана, который с тех пор был обнаружен в других семьях по всему миру. Международная группа из 40 исследователей из Берлина, Бохума, Лимбурга, Торонто (Канада) и Окленда (Новая Зеландия) представила эти доказательства в журнале Circulation. В исследовании приняли участие исследовательские группы из MDC и Charité — Universitätsmedizin Berlin, в том числе команды под руководством профессоров Люфта, Михаэля Бадера, Майка Голлаша и Доминика Н. Мюллера, а также доктора Арндта Хойзера и доктора Софии Форслунд. Последний автор статьи — доктор Энно Клюссманн, руководитель лаборатории якорной сигнализации MDC.

«В основном мы работали с двумя моделями животных», — рассказывает д-р Лайос Марко, соавтор статьи вместе с Марией Эрку. Одна из моделей состояла из генетически модифицированных мышей, у которых человеческий фермент PDE3A в клетках гладких мышц стенок сосудов был сверхактивным из-за изменения гена. «У этих животных было очень высокое кровяное давление по сравнению с контрольными животными», — говорит Марко.


Гиперактивный фермент вызывает наследственную гипертонию
Узкие брыжеечные артерии у крыс с мутированным геном PDE3A (справа) вызывают повышенное сопротивление кровотоку. Предоставлено: доктор Q. Fatimunnisa, Bader Lab, MDC

Генетически модифицированные крысы повторяют генетическое заболевание

Но что оказалось более интересным для ученых, так это модель крыс, созданная лабораторией Bader Lab с использованием технологии CRISPR-Cas9. С помощью инструмента редактирования генов команда изменила девять пар оснований в области гена PDE3A, который мутировал в синдроме, так называемой горячей точке мутации. Полученный фермент отличался от нормальных вариантов относительно трех аминокислот. «И так же, как и у пациентов, это крошечное изменение увеличило активность фермента», — говорит Эрку.

«Крысы очень похожи на пациентов-людей», — добавляет Эрку. «Они страдали не только от высокого кровяного давления, но и значительно сократили пальцы на передних лапах — подобно пальцам людей с синдромом». Используя микрокомпьютерную томографию, исследователи обнаружили заметную петлю в сосудах головного мозга крыс, которая также встречается у людей с синдромом. «Наша модель на крысах, на мой взгляд, является убедительным доказательством того, что синдром вызван мутацией в гене PDE3A», — говорит Клусманн.

Исследователи даже разработали подход для лечения этой наследственной формы высокого кровяного давления. «Существует лекарство под названием риоцигуат, которое уже одобрено в качестве терапевтического средства при легочной гипертонии», — говорит Клусманн. Он активирует фермент, который вырабатывает сигнальную молекулу, которая, в свою очередь, снижает гиперактивность PDE3A. «Кровяное давление у крыс, которым мы вводили производную риоцигуата, упало до нормального уровня», — сообщает Клусманн. На рынке уже есть другие ингибиторы PDE3A, но они не подходят для длительной терапии из-за их побочных эффектов.

Klußmann теперь хочет поближе познакомиться с тем, как мутированный PDE3A взаимодействует с другими белковыми молекулами. По его словам, более сильное взаимодействие с определенными адапторными белками может вызвать увеличение скорости размножения клеток стенок сосудов.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *