Исследование выявляет механизм воздействия на Х-хромосому, который может привести к новым методам лечения редких и распространенных заболеваний

cell
Кредит: CC0 Public Domain

Исследователи в Массачусетской больнице общего профиля определили ключевой механизм инактивации Х-хромосомы, феномен, который может содержать подсказки, которые приводят к лечению некоторых редких врожденных расстройств. Их результаты, опубликованные в журнале Developmental Cell 11 июня 2020 года, также могут помочь в создании новых лекарств от некоторых видов рака.

Женщины-люди и другие млекопитающие имеют две копии Х-хромосомы в каждой из своих клеток. Обе Х-хромосомы содержат много генов, поэтому только одна из пары может быть активной; Наличие обеих Х-хромосом, экспрессирующих гены, будет токсичным для клетки. По этой причине у самок млекопитающих разработан механизм, называемый инактивацией Х-хромосомы, который заставляет замолчать одну хромосому, объясняет Джинни Ли, доктор медицинских наук, из отдела молекулярной биологии в Массачусетсе, старший автор Развивающейся клетки учусь.

Обучение инактивации и повторной активации Х-хромосомы будет иметь важные последствия для медицины. Примечательной категорией бенефициаров могут быть люди с определенными врожденными заболеваниями, известными как Х-связанные нарушения, которые вызваны мутациями в генах Х-хромосомы. Одним из примеров является синдром Ретта, расстройство, вызванное мутацией в гене, называемом MECP2, которое почти всегда встречается у девочек и приводит к глубоким проблемам с языком, обучением, координацией и другими функциями мозга. Теоретически, можно лечить такое расстройство, как синдром Ретта, путем реактивации Х-хромосомы. «Почему бы нам не задействовать бездействующую Х-хромосому и спасти клетки, в которых отсутствует надлежащая копия MECP2?» спрашивает Ли.

Цель реактивации Х-хромосомы заставила ученых сосредоточиться на эпигенетических факторах, которые включают или выключают гены, не изменяя генетический код. По словам Ли, глушение генов на Х-хромосоме происходит, когда форма некодирующей РНК, называемая Xist, распространяется по Х-хромосоме. Тем не менее, Xist действует не в одиночку: он должен привлекать белки, называемые Polycomb репрессивные комплексы (PRC) 1 и 2, чтобы завершить инактивацию Х-хромосомы.

Но как Xist тянет в PRC1 и PRC2, было неясно и предметом обсуждения. Исследования показывают, что повторяющиеся последовательности нуклеотидов на Xist, называемые Repeat A и Repeat B, по-видимому, действуют как магниты для этих белков. Тем не менее, некоторые недавние исследования показывают, что Repeat A не играет никакой роли.

Подробности исследования

В новом исследовании Ли и ее коллеги показали, что и Repeat A, и Repeat B необходимы для привлечения PRC1 и PRC2 и полной инактивации Х-хромосомы. Удалив Repeat A из Xist в эмбриональных стволовых клетках мыши, они обнаружили, что инактивация Х-хромосомы не только нарушена, но и одна Х-хромосома полностью удаляется, чтобы клетки выжили в культуре. У женщин, когда отсутствует одна Х-хромосома, возникает синдром Тернера, который влияет на рост, фертильность и другие физические характеристики.

Понимание того, как Xist «рекрутирует» PRC1 и PRC2, может иметь далеко идущие последствия, тем более что последний играет ключевую роль в поддержании общего состояния клеток. «Мы считаем, что, вмешиваясь в набор Xist Polycomb и других комплексов глушителей, мы в конечном итоге сможем лечить связанные с X заболевания, такие как синдром Ретта и, возможно, даже рак», — говорит Ли.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *