Первое сообщение о системной доставке генной терапии микродистрофином у детей с МДД

генотерапия
Кредит: CC0 Public Domain

Исследователи из Национальной детской больницы опубликовали в JAMA Neurology результаты первых четырех пациентов, которых лечили в первом клиническом испытании системной доставки генной терапии микро-дистрофина у детей с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД) — и первоначальные результаты предполагают, что терапия может обеспечить функциональное улучшение, которое больше, чем наблюдаемое при стандарте лечения.

«Мы очень рады сообщить об успешной доставке трансгена микродистрофина в ядра, что соответствует надежной экспрессии генов и правильной локализации микродистрофина», — сказал Джерри Менделл, доктор медицины, соавтор и главный исследователь исследования. с Центром генной терапии в Научно-исследовательском институте им. Абигайль Векснер при Национальной детской больнице. «Это совпадает с улучшениями в функциональных измерениях у участников исследования, которые получили SRP-9001».

МДД — это фатальное нервно-мышечное заболевание, которое встречается примерно у одного из каждых 5000 мужчин во всем мире. Это вызвано мутацией в гене, который кодирует дистрофин, и симптомы обычно появляются у младенцев и малышей. Сам ген дистрофина слишком велик, чтобы поместиться в адено-ассоциированный вирусный вектор, используемый в технологии генной терапии, использованной в исследовании. Исследователи разработали микродистрофин как микроген, который обеспечивает функцию, все еще вписываясь в вектор.

Четыре амбулаторных участника в возрасте от 4 до 7 лет на момент инфузии получали однократную дозу 2,0 × 1014 мкг/кг rAAVrh74.MHCK7. микродистрофин (микродистрофин SRP-9001, Sarepta Therapeutics), который вводили через вену периферических конечностей. Все связанные с лечением события были легкими или умеренными, и серьезных побочных эффектов не было. Наиболее распространенным побочным эффектом, связанным с лечением, была рвота (9 из 18 случаев). У трех пациентов был временно повышен уровень гамма-глутамилтрансферазы, которая была решена с помощью кортикостероидов.

Через 12 недель после вливания образцы биопсии икроножной мышцы показали в среднем 81,2% мышечных волокон, экспрессирующих микродистрофин, со средней интенсивностью 96% при сарколемме. Вестерн-блоттинг показал среднюю экспрессию 74,3% без коррекции жира или фиброза и 95,8% с коррекцией.

Все участники подтвердили векторную трансдукцию и продемонстрировали функциональное улучшение баллов по оценкам North Star Ambulatory Assessment (NSAA). NSAA представляет собой 17-элементный показатель амбулаторных функций с оценкой от 0 до 34.

Все участники также показали снижение уровня креатинкиназы (CK), которое поддерживалось в течение одного года.

Другие измеренные функциональные результаты включали время подъема, четырехступенчатое восхождение, 100-метровый тест по времени и ручную динамометрию для разгибателей и сгибателей колена и разгибателей и сгибателей локтя, но их результаты были более разнообразными.

«Улучшение показателей NSAA и снижение CK являются наиболее чувствительными показателями», — сказал доктор Менделл. «При других функциональных измерениях наблюдались различные степени улучшения, что позволяет предположить, что для подтверждения улучшения двигательной функции необходимы больший размер выборки и клинические испытания. Различия в клинических исходах были связаны со многими факторами, включая возраст и тяжесть заболевания».

Исследование планируется продолжить до марта 2021 года.

«Мышечную дистрофию Дюшенна трудно лечить, и генная терапия предлагает необходимый вариант, способный изменить течение заболевания», — сказал доктор Менделл. «При использовании доступных в настоящее время методов лечения это заболевание повсеместно смертельно, и пациенты, как правило, поддаются болезни в возрасте двадцати лет».

Результаты по безопасности вместе с биологическими и клиническими показателями эффективности обеспечивают подтверждение концепции для продолжения клинических испытаний для оценки SRP-9001 с использованием однократной генной терапии у участников с Дюшенном, добавил он.

«После 9-месячного обновления, которым мы поделились в прошлом году, публикация этих результатов дополнительно подтверждает потенциал SRP-9001 для обеспечения клинически значимых функциональных улучшений с точки зрения скорости и величины для пациентов с МДД», — сказала Луиза Родино-Клапак Доктор философии, старший вице-президент генной терапии в Sarepta Therapeutics. «Мы с нетерпением ожидаем достижения нашей конечной цели — глубокого улучшения жизни как можно большего числа пациентов, живущих с МДД».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *