Определен ключевой сигнальный путь в патогенезе болезни Педжета

Определен ключевой сигнальный путь в патогенезе болезни Педжета
Изображение представляет собой диаграмму основных результатов исследования. Предоставлено: Школа биологических наук UCI.

Исследователи из Калифорнийского университета в Ирвине в сотрудничестве со своими коллегами из Пекина, Китай, получили новое представление о развитии плохо изученных злокачественных раков кожи, известных под общим названием болезни Педжета. Команда определила новые гены биомаркеров, которые сильно коррелируют с болезнью Педжета. Затем группа использовала препарат, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), для определения одного из недавно выявленных молекулярных признаков болезни Педжета, что привело к заметному улучшению клинических симптомов у небольшой группы пациентов из Китая. Их результаты были опубликованы онлайн в Cell Research.

«Это яркий пример того, как сложный вычислительный анализ и междисциплинарное сотрудничество облегчают биомедицинские открытия. Одноклеточная геномика становится основным появляющимся инструментом для разграничения клеточных и молекулярных механизмов, кодирующих болезни, и в последнее время UCI добился огромного прогресса в этой области. быстро растущая область исследований «, — сказал Цин Не, соавтор исследования и профессор математики, биологии развития и клеточной биологии в UCI.

Болезнь Педжета — это редкий рак кожи. На клеточном уровне эти раки проявляют себя как имеющие легко идентифицируемые большие, «ясно» выглядящие клетки, называемые клетками Педжета. Происхождение этих уникально выглядящих раковых клеток в настоящее время обсуждается, но их появление в коже является полезным признаком, который помогает в диагностике болезни Педжета.

Очень мало известно о причинах этого заболевания, и неудивительно, что нет известных лекарств, которые могли бы эффективно замедлить или обратить вспять состояние. Основной подход к лечению болезни Педжета состоит в том, чтобы попытаться хирургически удалить его или уничтожить с помощью химиотерапии, лучевой терапии или лазерной абляции, которые не очень эффективны и связаны с рецидивом заболевания.

«Развитие нового понимания» молекулярной природы «болезни Педжета, несомненно, откроет новые» гены болезни «. По крайней мере, некоторые из этих генов могут быть нацелены с использованием лекарств, которые уже одобрены FDA для несвязанных состояний. Этот подход может значительно ускорить сроки разработки лекарств от болезни Педжета «, — сказал Максим Пликус, соавтор исследования и доцент развития и клеточная биология в UCI.

Чтобы изучить, как развивается болезнь Педжета на молекулярном уровне, исследователи из Пекина и Ирвина всесторонне изучили генные особенности образцов ткани болезни Педжета от пациентов-людей, используя новую технику, называемую одноклеточное РНК-секвенирование. Методика позволяет идентифицировать все существующие типы клеток на основе их уникальных генов. Это помогло команде определить ранее неизвестные, но выдающиеся новые биомаркеры заболеваний. Одним из таких биомаркеров был ген MSI1 или Musashi-1. Внутри клеток MSI1 связывается со многими молекулами РНК, регулируя, как они кодируют различные белки.

Поскольку изучение роли новых генов биомаркеров у людей имеет ограничения, группа исследователей разработала новых трансгенных мышей, чья кожа была сделана с высоким содержанием MSI1, потенциально имитирующих болезнь Педжета человека. Поразительно, но через несколько дней у этих мышей развились заметные изменения в их коже, которые очень напоминали болезнь Педжета человека, включая образование крупных и «чистых» выглядящих Пейджет-подобных клеток. Дальнейшие молекулярные исследования с использованием новой модели позволили выявить многие другие ранее недооцененные генные изменения, которые, вероятно, имеют отношение к раку Педжета у людей.

Экстраполированные на мутантных исследованиях на мышах, ученые определили одно специфическое молекулярное изменение — высокоактивную передачу сигналов mTOR, которая обозначает мишень рапамицина для млекопитающих. Активация mTOR была ранее и окончательно определена как ключевая молекулярная особенность других типов рака, включая некоторые виды рака кишечника.

Поскольку mTOR участвует в других заболеваниях, в настоящее время существуют одобренные FDA препараты, такие как рапамицин, которые эффективно блокируют передачу сигналов mTOR. Используя эту информацию, исследователи провели небольшое клиническое исследование, в котором пациенты с болезнью Педжета получали местное лечение кремом с рапамицином. Несколько недель лечения рапамицином приводят к клинически положительному ответу у всех включенных пациентов, включая уменьшение количества клеток Педжета; толщина эпидермиса в пораженной коже; а также морфология и организация эпидермиса стали нормальными. Хотя этот результат является очень предварительным и явно необходимо проведение более масштабного клинического исследования, он тем не менее обнадеживает.

«Мы сделали захватывающее открытие нового гена, который управляет патогенезом болезни Педжета. В будущем мы хотим продолжить изучение и открытие новых регуляторов генов MSI1, чтобы лучше понять восходящие молекулярные движущие силы этого редкого, но все же изнурительное заболевание «, — сказал д-р Кристиан Ф. Герреро-Хуарес, один из первых авторов статьи и постдокторант канцлера ADVANCE по математике и биологии развития и клеточной биологии в UCI.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *