Новый геномный атлас развивающегося человеческого мозга

Новый геномный атлас развивающегося человеческого мозга
Директор Института наук о данных и биотехнологии им. Гладстона Кэти Поллард (слева), работала с Джоном Рубенштейном, Айреной Маркенскофф-Пападимитриу и Шоном Уэйленом над картированием геномных областей, которые контролируют развитие человеческого мозга. Предоставлено: Фото: Институты Гладстона.

Чтобы зарождающийся мозг человеческого эмбриона превратился в сложный орган, который контролирует человеческое сознание, должна иметь место точно настроенная последовательность генетических событий; сотни генов активируются и деактивируются в точной симфонии. Мутации в этих генах нарушают молекулярные инструменты симфонии и, если они встречаются в генах, важных для развития мозга, могут привести к неврологическим заболеваниям, таким как аутизм и эпилепсия. Исследователи долго пытались понять, как мутации в регуляторных областях генома — проводниках, а не инструментах — также могут запутать этот процесс.

Теперь исследователи из Института нейробиологии им. Вейля из Института Гладстона и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) создали всеобъемлющий, специфичный для региона атлас регуляторных областей генома, связанных с развитием эмбрионального мозга человека.

«Это дает нам доступный для поиска, богатый данными атлас части развивающегося человеческого мозга», — сказала Кэти Поллард, доктор философии, директор Института данных и биотехнологии Гладстона. «Это ценный инструмент для изучения лежащей в основе биологии нарушений развития нервной системы».

Поллард и профессор психиатрии UCSF Джон Рубенштейн являются старшими авторами нового исследования, опубликованного в Интернете в журнале Cell.

Лишь около двух процентов человеческого генома кодирует реальные гены. Большая часть остальной части генома содержит регуляторные элементы, проводники, которые контролируют, когда и где эти гены активируются. Например, гены, важные для определенных аспектов функции печени, не нужно включать в клетках мозга, поэтому для контроля экспрессии генов в этих тканях необходимы разные регуляторные элементы.

Когда исследователи анализируют ДНК людей с нарушениями развития нервной системы, они часто обнаруживают десятки, если не сотни, естественных изменений в последовательностях ДНК. Тем не менее, только меньшая часть этих вариантов может быть связана с самим расстройством, и определить, что важно, сложно.

«Большая часть генома до сих пор остается таким обширным и загадочным местом, потому что мы не знаем, какие части генома играют роль в каких тканях», — говорит Эйрен Маркенскофф-Пападимитриу, доктор философии, исследователь докторской диссертации в UCSF. Институт неврологии им. Вейля и соавтор статьи.

В новом исследовании исследователи изучили клетки из части развивающегося человеческого мозга, называемого конечным мозгом. Этот регион содержит структуры, отвечающие за сенсорную обработку, добровольное движение, язык и общение.

Команда воспользовалась тем, что внутри клеток геном плотно намотан на плотную структуру, известную как хроматин. Эта трехмерная структура выявляет важные части генома в любой клетке, обнажая участки регуляторной ДНК, необходимые для функционирования клетки. Используя технологию под названием ATAC-seq, команда разрезала открытую ДНК в эмбриональных клетках мозга. Анализируя, где сделаны эти разрезы, они смогли предположить, какие части генома подвергаются воздействию и могут содержать важные регуляторные области.

Их первоначальные эксперименты выявили более 103 000 областей открытого хроматина в развивающихся клетках мозга. Чтобы сузить этот список, исследователи обратились к подходу машинного обучения. Они написали компьютерную программу, которая использует информацию, уже известную о регулирующей ДНК, чтобы помочь определить закономерности, специфичные для клеток мозга.

«Мы хотели сократить этот первоначальный список до более мелкого набора, который, скорее всего, будет важен для регулирования развития мозга», — сказал научный сотрудник Gladstone Шон Уэйлен, доктор философии, один из первых авторов новой статьи. .

Если регуляторный регион был похож на регион, о котором известно, что он активен только в конечностях или легких, например, программа машинного обучения пришла к выводу, что это не специфический для мозга усилитель. В итоге группа разработала набор из примерно 19 000 регуляторных областей генома, которые, как ожидается, будут играть роль в развитии мозга.

Чтобы показать полезность нового набора данных, исследователи более внимательно изучили два раздела генома, которые появились в новом атласе, которые также ранее были вовлечены в аутизм и эпилепсию. Они показали, что последовательности ДНК действительно действуют как энхансеры в клетках мозга — они способны включать гены.

«Теперь мы можем использовать этот подход, чтобы спросить, как все виды других мутаций влияют на некодирующий геном», — сказал Маркенскофф-Пападимитриу. «Этот атлас указывает нам конкретные области мозга, на которые влияют генетические мутации».

Если исследовательская группа обнаружит, например, сотни генетических вариантов, связанных с заболеванием нервного развития, они могут теперь использовать атлас для перекрестной проверки, какие варианты являются частью 19 000 областей, определенных как критические для развития мозга. Это может помочь им понять, какие варианты заслуживают последующих исследований, а не тратить месяцы на тестирование генетических вариантов, которые в конечном итоге не связаны с болезнью.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *