Секвенирование следующего поколения для точного лечения редких нарушений обмена веществ

Секвенирование следующего поколения для обеспечения точной медицины для редких нарушений обмена веществ
Изображение стероид-продуцирующих клеток, выращенных в лаборатории. Предоставлено: Emanuele Pignatti/Университет Берна/Inselspital, Университетская клиника Берна.

Международная группа ученых из Швейцарии, Испании, изучила генетическую основу дефицита ароматазы, редкого метаболического нарушения, которое препятствует выработке эстрогенов у людей, согласно новым исследованиям в JCEM ( Журнал клинической эндокринологии и метаболизма). Последние исследования дефицита ароматазы у людей были сделаны группой Амит В. Пандей и Криста Е. Флюк из Отдела биомедицинских исследований Университета Берна и детской эндокринологии, Детская клиническая больница Берна, в сотрудничестве с Лаурой Ауди в больнице. Vall d’Hebron, Автономный университет Барселоны, Испания. Ученые нашли ответы путем анализа ДНК-карты пациентов с дефицитом ароматазы и сравнения их с ДНК более широкой человеческой популяции из разных этнических групп.

«Добавки со стероидами могут нацеливаться на несколько различных путей, поэтому мы хотели узнать, какая часть генетического кода была изменена у пациентов, чтобы направить терапию в соответствующее место», — пишет д-р Амит Пандей, Университет Берна и Inselspital, Университетская клиника Берна, с соавторами. «Мы знали, что у нас были случаи генетических нарушений, приводящих к дефициту ароматазы, но нам нужно было найти точную причину заболевания, и современное секвенирование ДНК помогло нам найти его».

Бернская экспертиза помогает раскрыть особый случай

Сотрудничая со специалистами по генетике в больнице Валь-д’Эброн в Барселоне (Лаура Ауди, Нурия Каматс и Моника Фернандес-Кансио) и Университетской больнице Ла-Пас, Мадрид (Сара Бенито-Санс), Пандей сосредоточился на пациенте с дефицитом ароматазы. определено доктором Хуаном-Педро Лопесом-Сигуэро в больнице им. Карлоса Хая, Университет Малаги, Испания. Что привлекло внимание генетиков в Барселоне и Мадриде, так это наблюдение, что у пациента наблюдаются симптомы дефицита ароматазы, но при секвенировании гена ароматазы (CYP19A1) дефектов не обнаружено.

Благодаря использованию технологии секвенирования следующего поколения, которая одновременно просматривает миллиарды фрагментов генетического кода, испанские ученые выявили ошибку в гене цитохром P450-оксидоредуктазы (POR). Лаборатория детской эндокринологии в Берне, Швейцария, является мировым лидером в метаболических нарушениях, вызванных мутациями в ПОР.

Швейцарская и испанская команды объединили свои усилия и решили выяснить, как причиной дефицита ароматазы является дефект в гене POR. Амит Пандей изучал ген POR в течение многих лет и знал, что активность ароматазы для производства эстрогенов требует энергоснабжения от POR, и имелись системы для измерения влияния изменений в POR на выработку эстрогена. Доктор Шахина Парвен в лаборатории Амит Пандей смогла генетически модифицировать ген POR для дублирования дефекта, обнаруженного у пациента, и использовала бактерии E.coli в лаборатории для получения копии фермента POR, соответствующей генетической последовательности пациент.

Ученые в Берне могли показать, что POR, созданный с использованием генетического кода пациента, утратил большую часть своей способности обеспечивать энергией фермент ароматазу. Следовательно, даже при наличии правильного фермента ароматазы пациент не может продуцировать достаточное количество эстрогенов. Изучение точного метаболического этапа, на котором возник дефицит ароматазы, позволяет врачам очень точно направлять терапию и предотвращать побочные эффекты, связанные с добавлением стероидов. Исследование продемонстрировало мощную диагностическую способность технологий секвенирования следующего поколения.

Поддержка исследований в Африке и Индии

Команда Берна расширила свои исследования, изучив больше пациентов с дефицитом ароматазы из Африки и Индии, и определила точные причины генетических дефектов, ответственных за потерю выработки эстрогена. Об этих результатах сообщалось в JES ( Журнал Эндокринного Общества), а недавно обсуждалось в PNAS ( Слушания Национального Академия наук Соединенных Штатов Америки). Сотрудничество с учеными в Берне, Швейцария, позволило использовать передовые технологии диагностики и анализа, которых нет в местных больницах, что подчеркивает роль международного сотрудничества в диагностике и терапии редких нарушений обмена веществ.

Вариации POR, общие для определенных групп населения

Исследовательская группа Pandey и Flück также изучает генетические мутации в POR, которые вызывают другие заболевания, такие как врожденная гиперплазия надпочечников, распространенное наследственное заболевание, которое ежегодно поражает большое количество людей. Пандей подчеркивает значение трансляционной медицины в своих исследованиях. Из своей предыдущей работы Пандей знал, что ген POR у людей имеет множество вариаций, и некоторые популяции несут специфические мутации в большей степени, чем другие.

Лаборатория Джанфранко Джиларди и Джованны Ди Нардо в Университете Турина, Италия, изучала распространенную разновидность ароматазы, преобладающую в популяции юго-восточной Азии. Ученые из Берна и Турина объединились, чтобы проверить, что, если у одного и того же человека есть альтернативная форма генов POR и ароматазы. Подготавливая вариации белков POR и ароматазы на основе генетических изменений, наблюдаемых в популяции Юго-Восточной Азии, ученые могли показать, что комплексный эффект может быть обнаружен при одновременном изменении генов POR и ароматазы. Об этих результатах сообщалось в JSBMB ( Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии).

Сила геномики для точной медицины

Некоторые вариации в гене POR довольно распространены в конкретных популяциях, поэтому Пандей советует рассматривать изменения в гене POR всякий раз, когда обнаруживается дефект в других генах, которые зависят от POR. «Благодаря возможности секвенирования всего генома в нашем распоряжении настало время перейти от теорий моногенных нарушений, поскольку отдельные пациенты в мире не одинаковы по своему генетическому составу», — говорит Пандей. «Все люди имеют очень похожие гены, но все же могут иметь до миллиона или более различий в своем генетическом коде, даже между дочерью и ее матерью, поэтому, если мы точно выясним, что вызывает заболевание, можно использовать точные методы лечения, которые предназначены для отдельных пациентов «, сказал Пандей. «Сейчас мы видим силу геномики, адаптированной для использования в точной медицине, которая позволяет разрабатывать конкретные методы лечения пациента в соответствии с их генетическим составом».

Прецизионная медицина станет жизненно важным компонентом инициативы NextGen Precision Health, помогая ускорить прорыв в медицине как для пациентов в Швейцарии, так и за ее пределами. Недавно в Инсельшпитале, Университетская клиника Берна, был создан центр редких заболеваний, чтобы сосредоточиться на диагностике и исследованиях редких нарушений обмена веществ.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *