Открытие нового гена чувствительности к болезням при стероидно-чувствительном нефротическом синдроме

Обнаружение нового гена восприимчивости к болезням для стероидно-чувствительного нефротического синдрома
Рисунок 1: Манхэттенский график исследования ассоциации всего генома: на вертикальной оси показаны значения P (-log10) для каждого SNP, полученные из GWAS здоровых участников и пациентов с чувствительным к стероидам нефротическим синдромом. Положение хромосом нанесено на горизонтальную ось; выявление значимого для всего генома (P <5x10-8) сигнала от хромосомы 19. Предоставлено: Университет Кобе.

Международное научное сотрудничество, в том числе профессор Иидзима Казумото и соавт. (из отделения педиатрии, Медицинский факультет Университета Кобе) обнаружил, что NPHS1 является геном восприимчивости к болезням для чувствительного к стероидам нефротического синдрома у детей. Ген NPHS1 кодирует нефрин, компонент белка для щелевой диафрагмы почечного клубочка, который предотвращает прохождение белка в моче. Ожидается, что эти успешные результаты будут способствовать пониманию основного механизма и разработке новых методов лечения нефротического синдрома у детей.

Детский нефротический синдром является наиболее распространенным хроническим заболеванием почек, поражающим детей; в Японии это происходит ежегодно 6,49 детей из каждых 100 000 (приблизительно 1000 случаев по всей стране). Это заболевание с неясными причинами, при которых в моче передается избыточное количество белка, что приводит к очень низким уровням белка в крови. В Японии его классифицируют как специфическое хроническое заболевание у детей и как однозначно диагностируемое заболевание. Между 80-90% случаев нефротического синдрома у детей — чувствительный к стероидам нефротический синдром, что означает, что они могут быть отправлены в полную ремиссию посредством лечения стероидами. Однако около 20% пациентов испытывают повторные рецидивы даже в зрелом возрасте. Существует серьезная потребность в освещении причин и патологии заболевания и использовании этих знаний для разработки окончательного метода лечения.

Большинство случаев чувствительного к стероидам нефротического синдрома являются многофакторными. Считается, что это происходит из-за комбинации какого-то генетического фактора (ген восприимчивости к болезням) и иммунологического триггера, такого как инфекция. Исследования профессора Иидзимы до сих пор показали, что HLA-DR/DQ является геном восприимчивости к болезням, однако гены восприимчивости за пределами области HLA еще не освещены.


Обнаружение нового гена восприимчивости к болезням для чувствительного к стероидам нефротического синдрома
Рисунок 2: Увеличенное изображение значимости областей для всего генома на хромосоме 19: Это увеличенная версия части рисунка 1 с генетическими областями, суженными. Можно видеть, что область NPHS1-KIRREL2 (обозначена красной рамкой) на хромосоме 19 имеет значение для всего генома. Предоставлено: Университет Кобе.

Исследовательская группа уже собрала геномную ДНК приблизительно у 1300 пациентов с нефротическим синдромом у детей в сотрудничестве с педиатрическими нефрологами по всей Японии. Для этого конкретного исследования они использовали образцы из 987 из вышеупомянутых случаев, которые были детским стероид-чувствительным нефротическим синдромом, с образцами от 3206 здоровых японских доноров в качестве контроля. GWAS был выполнен с использованием массива SNP «Japonica», который является наиболее подходящим для проведения этого генетического теста на японских особях. На основании этих результатов были идентифицированы варианты в области NPHS1-KIRREL2 хромосомы 19 (19q13.12), имеющие значение для всего генома (Рисунки 1 и 2). Эти варианты находятся за пределами области HLA-DR/DQ.

Исследования трансэтнической репликации на эти множественные варианты в регионе NPHS1-KIRREL2 были проведены в различных популяциях, включая корейскую, южноазиатскую, африканскую, европейскую, латиноамериканскую и магрибскую (северо-западная часть Африки). Исследование охватывало пациентов с чувствительным к стероидам нефротическим синдромом (всего 1063 человека) и здоровых людей той же этнической принадлежности (всего 19,729 человек). Результаты были воспроизведены в наборах данных Кореи, Южной Азии и Африки. Международный метаанализ, включая японскую когорту, также осветил значение этих многочисленных вариантов в NPHS1.

Впоследствии была исследована связь между этими множественными вариантами в экспрессии мРНК NPHS1 и NPHS1 в клубочках. Экспрессия мРНК NPHS1, происходящая из хромосом с гаплотипами, содержащими все варианты риска, была низкой, что свидетельствует о том, что эти варианты играют роль в регуляции мРНК NPHS1.

  • dna
    Кредит: CC0 Public Domain
  • Открытие нового гена восприимчивости к болезням для стероидно-чувствительного нефротического синдрома
    Рисунок 3: Почечная клубочковая щель отростков и подоцитов стопы: Почечная клубочковая щель расположена между процессами подоцитов стопы и функционирует как барьер для предотвращения попадания белка в мочу. Нефрин (обозначен красной рамкой) является наиболее важным компонентом белка для формирования щелевой диафрагмы клубочковой щели, а NPHS1 является геном, кодирующим нефрин. (Слегка измененная версия: Tryggvason K et al. Синдромы наследственной протеинурии и механизмы протеинурии. N Engl J Med 2006; 354: 1387-1401, Рис.5. Компоненты белково-щелевого комплекса с диафрагмой, которые образуют пористую щелевую диафрагму Фильтр.). Предоставлено: Университет Кобе.

NPHS1 является геном, ответственным за кодирование нефрина. Нефрин является наиболее важным белком для формирования щелевой диафрагмы клубочковой почки, которая действует как барьер против белков мочи (рис. 3). Широко известно, что NPHS1 — это ген, вызывающий врожденный нефротический синдром финского типа, редкое менделевское генетическое заболевание.

Это исследование показало, что NPHS1 также является геном восприимчивости к болезням для чувствительного к стероидам нефротического синдрома, наиболее часто встречающегося многофакторного заболевания почек у детей.

Это исследование является важной вехой в нашем понимании генетики механизма чувствительного к стероидам нефротического синдрома. Это также приведет к смене парадигмы в области нефрологии. Эти результаты будут способствовать освещению патологии нефротического синдрома у детей. Есть надежда, что такие знания могут быть применены для разработки новых методов лечения.

Затем исследователи изучат связь между HLA и нефрином. Они нацелены на разработку более эффективных, безопасных методов лечения и профилактики чувствительного к стероидам нефротического синдрома, освещая причины и патологию этого заболевания.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *