Исследователи создают аналитический инструмент, который открывает новую границу открытия рака

genome
Кредит: CC0 Public Domain

Области кодирования генов составляют 2% генома человека. Ученые детской исследовательской больницы Св. Иуды разработали вычислительный инструмент для выявления изменений, которые приводят к образованию опухоли в оставшихся 98% генома. Метод поможет обнаружить онкогены и достижения в области точной медицины для детей и взрослых, больных раком.

Подход, подробно описанный сегодня в журнале Nature Genetics, называется cis-expression или cis-X. Исследователи разработали инновационный аналитический метод для выявления новых патогенных вариантов и онкогенов, активируемых такими вариантами в регуляторной некодирующей ДНК опухолей пациента. Цис-Х работает путем выявления аномальной экспрессии РНК опухоли. Исследователи проанализировали лейкоз и солидные опухоли и продемонстрировали силу подхода.

Некодирующая ДНК, которая не кодирует гены, составляет 98% генома человека. Тем не менее, все больше данных свидетельствуют о том, что более 80% некодирующего генома является функциональным и может регулировать экспрессию генов. Популяционные исследования выявили варианты некодирующей ДНК, которые связаны с повышенным риском развития рака. Но было обнаружено лишь небольшое количество некодирующих вариантов в геномах опухоли, которые способствуют инициации опухоли. Чтобы найти эти варианты, потребовался анализ последовательности всего генома большого количества образцов опухоли.

«Cis-X — это фундаментальное отличие от существующих подходов, которые требуют тысячи образцов опухолей и идентифицируют только те некодирующие варианты, которые случаются периодически», — сказал доктор Цзинхуэй Чжан, доктор философии, кафедра вычислительной биологии Святого Джуда. Она и Ю. Лю, доктор наук, ранее работавшие в Сент-Джуд, а теперь в Шанхайском детском медицинском центре, являются соответствующими авторами. Лю также первый автор.

«Используя аберрантную транскрипцию генов для выявления функции некодирующих вариантов, мы разработали цис-X, чтобы позволить обнаружение некодирующих вариантов, вызывающих рак в отдельных геномах опухоли», — сказал Чжан. «Идентификация вариантов, которые приводят к дисрегуляции онкогенов, может расширить область применения прецизионного лекарственного средства до некодирующих областей для определения терапевтических вариантов подавления аберрантно активированных онкогенов в опухолях».

<б> Inspiration

Cis-X был вдохновлен научной статьей 2014 года Томаса Лука, доктора медицины, Дана-Фарбера, Институт рака и его коллег. Смотри является соавтором текущей статьи. Работая в клеточных линиях, команда Look выявила некодирующие варианты ДНК, ответственные за аномальную активацию онкогена (TAL1), которая привела к острой лимфобластной лейкемии T-клеток (T-ALL). Исследование побудило Чжан продолжить свою давнюю заинтересованность в изучении вариаций в экспрессии каждой копии гена.

Cis-X работает путем поиска генов с измененной экспрессией двумя способами. Исследователи использовали целый геном и РНК-секвенирование, чтобы найти гены, которые экспрессируются только на одной хромосоме и экспрессируются на аберрантно высоких уровнях.

+ «Это может быть шумно при анализе дисбаланса экспрессии генов между аллелями», — сказал Лю. «В этом анализе использовалась новая математическая модель, которая делает cis-X надежным инструментом для обнаружения».

Cis-X затем ищет причину аномальной экспрессии, ища изменения в регуляторных областях некодирующей ДНК в рамках 3-D архитектуры генома. «Этот подход имитирует работу вариантов в живых клетках», — сказал Лю. Изменения включают изменения, такие как хромосомные перестройки и точечные мутации.

«Мало функциональных некодирующих вариаций происходит при высокой частоте рецидивов, но они являются важными факторами возникновения и развития опухоли», — сказал Чжан. «Без определения варианта некодирования у нас может не быть полной картины того, что вызвало рак».

<б> Подтверждение

Исследователи использовали cis-X для анализа раковых геномов 13 пациентов с T-ALL, используя данные, полученные в результате сотрудничества между Сент-Джудом и Шанхайским детским медицинским центром. Алгоритм идентифицировал известные и новые не кодирующие варианты, активирующие онкоген, а также возможный новый онкоген T-ALL, PRLR.

Исследователи также показали, что метод работает при солидных опухолях у взрослых и детей, включая нейробластому, детский рак незрелых нервных клеток. Солидные опухоли представляли большую аналитическую проблему. В отличие от лейкемии, солидные опухоли часто имеют аномальное количество хромосом, которые неравномерно распределены в опухоли.

«Cis-X предлагает новый мощный подход для исследования функциональной роли некодирующих вариантов при раке, который может расширить область применения точной медицины для лечения рака, вызванного такими вариантами», — сказал Чжан.

Программное обеспечение Cis-X общедоступно бесплатно для исследователей через репозиторий программного обеспечения GitHub, страничку St. Jude Cloud и страницу лаборатории Чжана ./p>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *