Редкая мутация гена TP53 оставляет людей с более высоким риском множественного рака

Cancer
Кредит: CC0 Public Domain

Редкие унаследованные мутации в главном регуляторе организма системы репарации ДНК — гене TP53 — могут повышать риск развития различных типов рака в течение жизни. Теперь впервые команда, возглавляемая исследователями в Центре Бассера для BRCA в Онкологическом центре Абрамсона в Университете Пенсильвании, подробно описывает потенциальные последствия мутации TP53 с более низким риском, включая связь с определенным типом Li-Fraumeni. синдром (LFS), наследственная предрасположенность к широкому спектру раковых заболеваний. Исследователи опубликовали свои результаты сегодня в Cancer Research, журнале Американской ассоциации исследований рака.

Мутации в гене TP53 являются наиболее часто приобретаемыми мутациями при раке. Белок р53, вырабатываемый геном ТР53, обычно действует как наблюдатель в клетке, когда организм пытается восстановить поврежденную ДНК. Различные мутации могут определять, насколько хорошо или плохо этот руководитель может направить ответ. Чем более дефектна мутация, тем больше риск. Когда мутации TP53 передаются по наследству, они вызывают LFS, заболевание, при котором у людей с вероятностью 90% развивается рак в течение жизни. Они обычно включают саркомы мягких тканей и костей, рак молочной железы и головного мозга, опухоли надпочечников и лейкемию, и пациенты проходят частое обследование, начиная с младенчества, чтобы найти признаки заболевания, учитывая высокий риск развития рака у детей, который продолжается в течение всей их жизни. В настоящее время нет методов лечения, нацеленных на путь p53.

«Из-за большого разнообразия типов заболеваний, связанных с унаследованными мутациями TP53 и ранним возрастом диагнозов рака, скрининг рака является исключительно агрессивным. Однако мы пока не знаем, требуют ли все мутации одинаково высокого уровня скрининга», — сказал он. старший автор исследования Кара Н. Максвелл, доктор медицинских наук, доцент, доцент кафедры гематологии-онкологии и генетики в Медицинской школе Перельмана в Университете Пенсильвании и член онкологического центра Абрамсона и Бассер-центра BRCA , «Поэтому очень важно изучить специфику отдельных мутаций TP53, чтобы мы могли понять, как лучше проводить скрининг людей, которые несут мутации с более низким риском».

Соавторами исследования являются Жаклин Пауэрс, MS, LCGC, генетический консультант в Центре Бассера для BRCA, и Эмилия Модоло Пинто, доктор философии, научный сотрудник Детской исследовательской больницы Св. Иуды.

Для этого исследования исследователи генетически секвенировали несколько членов из восьми разных семейств, а затем объединили эти данные в когорту исследования вместе с данными носителей из двух когорт генетического тестирования. Они обнаружили, что эта недавно идентифицированная мутация создает риск развития рака у детей в некоторых семьях, но только в более поздних случаях — у других, и, вероятно, с риском жизни ниже 90%.

Команда Святого Иуды, а также исследователи из Института Вистар сыграли решающую роль в следующем этапе исследования.

Команда St. Jude смоделировала мутацию TP53, чтобы попытаться выяснить, как она влияет на структуру белка. Кроме того, тесно сотрудничая с командой Penn, команда St. Jude также определила, что существует наследственный набор генетического материала, которым обмениваются люди, имеющие эту мутацию, предполагая, что это так называемая мутация основателя — мутация, которая прослеживается в пределах одной этнической принадлежности. В данном случае этой этнической принадлежностью является ашкеназское еврейское население.

«Используя ту же модель, которая привела нас к определению мутации основателя, широко распространенной в бразильских людях, мы определили эту новую в еврейской популяции ашкенази», — сказал Пинто.

Команда из Института Вистар изучила влияние новой мутации на функцию белка р53 в клетках и показала, что он влияет на уровни экспрессии множества генов-мишеней р53, предполагая, что это может играть роль в трансформации и образовании рака.

«Путем выявления и понимания этого ашкеназского варианта p53 наша цель — помочь людям, у которых есть генетические варианты этого критического гена, лучше понять риск заболевания раком и, в конечном итоге, помочь в разработке новых специфических методов лечения, которые уменьшат нагрузку рака у этой популяции «, — сказала Морин Э. Мерфи, доктор философии, профессор Ира Бринд и руководитель программы» Молекулярно-клеточный онкогенез «Онкологического центра Вистар.

Полученные данные поднимают вопросы о том, как правильно провести скрининг пациентов на наличие этой мутации и следует ли изменить стандартную процедуру сканирования всего тела для пациентов с LFS для этой группы, поскольку их профиль риска отличается от профиля с классической LFS.

Максвелл и ее команда входят в группу, занимающуюся разработкой методов жидкой биопсии — анализа крови, способного улучшить обнаружение. Они говорят, что надеются, что это исследование поможет проинформировать будущую работу по жидкой биопсии.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *