Механизмы управления генами играют ключевую роль в развитии рака

Механизмы управления генами играют ключевую роль в прогрессировании рака
Исследователи MIT проанализировали, как эпигеномные модификации изменяются по мере развития опухолей. Это изображение показывает легкое с опухолями, которые исследователи собрали с помощью мультиплексной иммуногистохимии. Предоставлено: Изабелла Дель Приоре и Линдси ЛаФаве.

По мере развития раковых клеток многие из их генов становятся сверхактивными, а другие отказываются. Эти генетические изменения могут помочь опухолям выйти из-под контроля и стать более агрессивными, адаптироваться к изменяющимся условиям и в конечном итоге привести к метастазированию и распространению опухоли в других частях тела.

MIT и исследователи из Гарвардского университета наметили дополнительный уровень контроля, который управляет этой эволюцией — массив структурных изменений в «хроматине», смеси белков, ДНК и РНК, которые составляют хромосомы клеток. В исследовании опухолей легких у мышей исследователи идентифицировали 11 состояний хроматина, также называемых эпигеномными состояниями, через которые раковые клетки могут проходить, становясь более агрессивными.

«Эта работа представляет собой один из первых примеров использования одноклеточных эпигеномных данных для всесторонней характеристики генов, которые регулируют развитие опухоли при раке», — говорит Линдсей ЛаФэйв, постдок MIT и ведущий автор исследования.

Кроме того, исследователи показали, что ключевая молекула, обнаруженная в более агрессивных состояниях опухолевых клеток, также связана с более распространенными формами рака легких у людей и может использоваться в качестве биомаркера для прогнозирования исходов у пациентов.

Тайлер Джекс, директор Института интегративных исследований рака им. Коха из Массачусетского технологического института, и Джейсон Буэнростро, доцент кафедры стволовых клеток и регенеративной биологии Гарвардского университета, являются старшими авторами исследования, которое сегодня публикуется в «Ячейке рака»..

Эпигеномный контроль

Хотя геном клетки содержит весь ее генетический материал, эпигеном играет решающую роль в определении того, какой из этих генов будет экспрессироваться. Геном каждой клетки имеет эпигеномные модификации — белки и химические соединения, которые присоединяются к ДНК, но не изменяют ее последовательность. Эти модификации, которые варьируются в зависимости от типа клетки, влияют на доступность генов и помогают, например, отличить клетку легких от нейрона.

Эпигеномные изменения также влияют на прогрессирование рака. В этом исследовании команда MIT/Harvard приступила к анализу эпигеномных изменений, возникающих при развитии опухолей легких у мышей. Они изучали мышиную модель аденокарциномы легкого, которая является результатом двух специфических генетических мутаций и тесно повторяет развитие опухолей легких человека.

Используя новую технологию анализа одноклеточных эпигеном, которую ранее разработал Buenrostro, исследователи проанализировали эпигеномные изменения, происходящие по мере эволюции опухолевых клеток от ранних стадий к более поздним, более агрессивным стадиям. Они также исследовали опухолевые клетки, которые метастазировали за пределы легких.

Этот анализ выявил 11 различных состояний хроматина в зависимости от местоположения эпигеномных изменений и плотности хроматина. В пределах одной опухоли могут быть клетки из всех 11 состояний, что позволяет предположить, что раковые клетки могут следовать различным эволюционным путям.

Для каждого штата исследователи также выявили соответствующие изменения в том, где регуляторы генов, называемые транскрипционными факторами, связываются с хромосомами. Когда транскрипционные факторы связываются с промоторной областью гена, они инициируют копирование этого гена в мессенджер РНК, по существу контролируя, какие гены активны. Модификации хроматина могут сделать генные промоторы более или менее доступными для факторов транскрипции.

«Если хроматин открыт, фактор транскрипции может связывать и активировать определенную генную программу», — говорит ЛаФаве. «Мы пытались понять эти сети транскрипционных факторов, а затем, каковы были их последующие цели».

По мере изменения структуры хроматина опухолевых клеток факторы транскрипции оказывали влияние на гены-мишени, которые помогли бы клеткам утратить первоначальную идентичность как клетки легких и стали менее дифференцированными. В конце концов многие из клеток также получили возможность покинуть свои первоначальные места и сеять новые опухоли.

Большая часть этого процесса контролировалась транскрипционным фактором RUNX2. В более агрессивных раковых клетках RUNX2 способствует транскрипции генов белков, которые секретируются клетками. Эти белки помогают реконструировать окружающую среду, окружающую опухоль, чтобы раковым клеткам было легче убежать.

Исследователи также обнаружили, что эти агрессивные, предварительно метастатические опухолевые клетки были очень похожи на опухолевые клетки, которые уже метастазировали.

«Это говорит о том, что когда эти клетки находились в первичной опухоли, они фактически меняли свое состояние хроматина, чтобы выглядеть как метастатическая клетка, прежде чем они мигрировали в окружающую среду», — говорит ЛаФаве. «Мы считаем, что они претерпевают эпигенетические изменения в первичной опухоли, что позволяет им стать мигрирующими и затем сеять в дистальном месте, таком как лимфатические узлы или печень».

Новый биомаркер

Исследователи также сравнили состояния хроматина, которые они идентифицировали в опухолевых клетках мыши, с состояниями хроматина, наблюдаемыми в опухолях легких человека. Они обнаружили, что RUNX2 также повышен при более агрессивных опухолях человека, что позволяет предположить, что он может служить биомаркером для прогнозирования результатов у пациентов.

«Позитивное состояние RUNX очень сильно предсказывало плохую выживаемость у больных раком легкого человека», — говорит ЛаФаве. «Мы также показали обратное, где у нас есть сигнатуры ранних состояний, и они предсказывают лучший прогноз для пациентов. Это говорит о том, что вы можете использовать эти одноклеточные регуляторные сети генов в качестве прогностических модулей у пациентов».

RUNX также может быть потенциальной мишенью для лекарств, хотя традиционно было сложно разрабатывать лекарства, которые нацелены на факторы транскрипции, потому что они обычно не имеют четко определенных структур, которые могли бы действовать как места для стыковки лекарств. Исследователи также ищут другие потенциальные цели среди эпигеномных изменений, которые они идентифицировали в более агрессивных состояниях опухолевых клеток. Эти мишени могут включать белки, известные как регуляторы хроматина, которые отвечают за контроль химических модификаций хроматина.

«Регуляторы хроматина легче нацелены, потому что они, как правило, являются ферментами», — говорит ЛаФаве. «Мы используем эту среду, чтобы попытаться понять, каковы важные цели, которые приводят к этим переходам состояний, а затем какие из них являются терапевтически целевыми».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *