Вирус Эпштейна-Барр восстанавливает эпигеномы хозяина, чтобы стимулировать рак желудка

Вирус Эпштейна-Барра перенастраивает эпигеномы хозяина, чтобы стимулировать рак желудка
Схематическая модель заражения энхансером вируса Эпштейна-Барра (EBV), управляющего гетерохроматином, эпигеномной и транскрипционной перестройкой при EBV-положительном раке желудка. (i) Усилители, замолчавшие в закрытой области гетерохроматина (бледно-синяя рамка). (ii) ДНК EBV, связанная с закрытыми областями (синий круг). (iii) Переход от неактивного к активному состоянию, когда закрытые области открыты, активаторы молчания активируются, и соседние протоонкогены активируются. Кредит: Университет Тиба | Duke-NUS Медицинская школа | Институт генома Сингапура

Вирус Эпштейна-Барра (EBV), один из наиболее распространенных вирусов человека, связан с 8-10% случаев рака желудка или желудка, являясь третьей по значимости причиной смерти от рака в мире. Исследователи из Университета Чиба в Японии, Медицинской школы Duke-NUS, Сингапур и Сингапурского института генома (A * STAR) Агентства по науке, технологиям и исследованиям (GIS) выявили новую парадигму рака желудка, связанного с EBV, в результате чего вирусный геном EBV напрямую изменяет эпигенетический ландшафт хозяина, способствуя активации протоонкогенов (генов, участвующих в нормальном росте клеток, которые могут мутировать в гены, вызывающие рак) и онкогенезе.

Геном человека — это полный набор генетической информации человека, а эпигеном описывает модификации генома, которые определяют, включены ли гены или нет, когда и где они необходимы. В отличие от генетической информации, эпигеном динамичен и реагирует на внешние раздражители; некоторые внешние раздражители могут вызывать аномальные модификации ДНК, которые, в свою очередь, могут нарушать нормальную экспрессию генов и способствовать развитию рака.

Исследовательская группа, возглавляемая старшими и соавторами, доктором Ацуши Канедой, профессором Высшей медицинской школы Университета Чиба, и доктором Патриком Тан, профессором программы по биологии рака и стволовых клеток, Герцог Медицинская школа NUS и исполнительный директор GIS провели комплексный анализ трехмерных геномных структур в клетках человека. Они варьировались от клеточных линий рака желудка, образцов пациентов, нормальных эпителиальных клеток желудка и EBV-ассоциированного рака желудка. В сочетании с анализом вирусной инфекции исследователи обнаружили аномально активированные области генома, специфичные для EBV-положительного рака желудка. Экспериментальная EBV-инфекция культивируемых клеток желудка воспроизводила явления связывания EBV с этими неактивными и закрытыми областями генома и их аномальную активацию.

«Клетки наносят активные метки на области генома, необходимые для их поведения и используют их, и неактивные метки на ненужных областях генома, которые плотно закрыты и не подлежат использованию», — пояснил профессор Канеда. «Мы сделали поразительное наблюдение, что сильные неактивные метки были потеряны в определенных областях генома, когда мы заразили клетки желудка EBV».

Исследователи также обнаружили, что генетические энхансеры (короткие кусочки ДНК, которые помогают стимулировать гены к образованию белков), «замолчавшие» в закрытых областях, были активированы вирусом для активизации близлежащих генов, связанных с раком, что привело к размножению раковых клеток. , Эта модель «заражения энхансерами», как назвали ее исследователи, раскрывает новый механизм онкогенеза, который не требует генетических изменений, и вместо этого работает путем перепрограммирования эпигенетического ландшафта клеток человека для преобразования латентных энхансеров из молчаливого состояния в активное состояние./р>

Профессор Патрик Тан, который также является членом Сингапурского консорциума по раку желудка, отметил: «Во всех исследованных EBV-положительных клетках рака желудка и первичного рака желудка ДНК EBV связана в основном с теми же областями генома, которые также показали аномальная активация. Эти же регионы также изменились из неактивных в активные состояния в результате экспериментальной инфекции EBV. «

Этот механизм «заражения энхансерами» приводил к активации соседних протоонкогенов в клетках человека, и он, вероятно, вносит вклад в онкогенез, связанный с EBV, во множественных типах раковых клеток. Примечательно, что исследователи также обнаружили, что даже после удаления геномов EBV индуцированные эпигенетические модификации продолжали сохраняться, предполагая механизм «беги и беги», в котором, как только EBV-эпизод изменяет топологию хроматина клеток человека, они изменяют топологии стабильны и сохраняются даже после удаления эпизода EBV.

Проф. Канеда повторил: «Хотя от 8 до 10% рака желудка связано с EBV, мы считаем, что наша модель заражения энхансером обеспечивает новый механизм рака, включающий эпигеномные изменения и вирусную инфекцию, которые могут иметь отношение к более широкому спектру раковых заболеваний и сопутствующие заболевания. «

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *