Растяжки повторяющейся ДНК предрасполагают к системному склерозу

Растяжки повторяющейся ДНК, предрасполагающие к системному склерозу
Предоставлено: Университет Цукуба.

Системный склероз — это аутоиммунное заболевание, которое характеризуется избыточным отложением соединительной ткани в коже, легких, почках и сосудах, что приводит к дисфункции легких, сердца и почек. В новом исследовании исследователи из Университета Цукубы обнаружили, что у пациентов с длинными участками повторяющихся последовательностей ДНК, также называемыми микросателлитным повторным полиморфизмом, в гене транскрипционного фактора интеграции лейкемии Friend 1 (FLI1) чаще развивается системный склероз.

Системный склероз является трудноизлечимым заболеванием, и на сегодняшний день иммуносупрессивная терапия является одним из немногих вариантов ограничения его прогрессирования. На сегодняшний день ряд генов были идентифицированы как потенциальные вкладчики в развитие системного склероза с помощью общегеномных ассоциативных исследований (GWAS), в результате чего генетические варианты у разных людей сравниваются, чтобы определить, связаны ли они с заболеванием. Тем не менее, гены, идентифицированные с помощью GWAS, распределяются между различными аутоиммунными заболеваниями и, следовательно, по-видимому, не учитывают непосредственно молекулярные механизмы, приводящие к отложениям соединительной ткани в структуре, наблюдаемой при системном склерозе.

«Мы хотели конкретно пойти после FLI1, который, как было показано, в меньшей степени продуцируется в коже поражения у пациентов с системным склерозом. Мы думали, что подавление FLI1 может быть пусковым механизмом для системного склероза», — говорит соответствующий автор Кабинет профессора Наоюки Цучия. «Интересно, что ген, кодирующий FLI1, содержит микросателлитную область, и известно, что расширенные повторы микросателлитов приводят к снижению экспрессии FLI1. Мы предположили, что у пациентов с системным склерозом также могут быть эти расширенные повторы ДНК в гене FLI1».

Для достижения своей цели исследователи собрали ДНК 639 пациентов с системным склерозом и 851 здорового пациента и специально изучили длину повторов оснований ДНК GA (гуанин-аденин), которые составляют микросателлитную область в гене FLI1. Исследователи исследовали ДНК, чтобы определить количество повторов GA, после которого вероятность развития системного склероза значительно возрастает, и обнаружили, что это значение равно 22. На основании этого открытия исследователи определили ген FLI1 с более чем 22 повторами как L (длинный) аллель и менее 21 как S (короткий) аллель.

«Наши результаты показывают связь между повторениями GA более 22 в гене FLI1 и системным склерозом», — говорит ведущий автор исследования Кейта Ямашита. «Затем мы хотели поближе познакомиться с клиническими характеристиками пациентов с системным склерозом с аллелями FLI1 L».

Исследователи обнаружили, что аллели FLI1 L были значительно увеличены у пациентов с модифицированной оценкой общей толщины кожи (mRSS) по Роднану более 10 по сравнению с пациентами с оценкой менее 10. mRSS является мерой толщины кожи и часто используется для количественно оценить степень отложения соединительной ткани в коже больных системным склерозом. Затем исследователи обнаружили, что уровни мРНК FLI1 были снижены у пациентов с системным склерозом по сравнению со здоровыми контролями и еще более снижены у здоровых контролей с аллелями FLI1 L по сравнению со здоровыми контролями с аллелями FLI1 S, показывая, что длинные повторы GA могут нарушать выработку FLI1.

«Это поразительные результаты, которые показывают, как расширенные повторные аллели микросателлитов FLI1 GA могут влиять на экспрессию FLI1 и развитие системного склероза. Наши результаты дают новое понимание патогенеза системного склероза, а также значимости микросателлитных полиморфизмов при заболеваниях человека «, — говорит профессор Цучия.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *