Большое международное исследование выявило влияние мутаций гена TP53 на тяжесть рака крови

Cancer
Кредит: Pixabay/CC0 Public Domain

Считается «хранителем генома», TP53 является наиболее часто мутированным геном при раке. Нормальная функция TP53 состоит в том, чтобы обнаруживать повреждение ДНК и предотвращать передачу клетками этого повреждения дочерним клеткам. Когда мутирует TP53, белок, полученный из этого гена, называемый p53, больше не может выполнять эту защитную функцию, и в результате может возникнуть рак. У многих типов рака мутации в TP53 связаны с худшими исходами, такими как рецидив заболевания и более короткая выживаемость.

Как и во всех наших генах, TP53 существует в двух экземплярах в наших клетках. Один экземпляр мы получаем от наших матерей, другой — от наших отцов. До сих пор не было ясно, была ли необходима мутация в одной или обеих копиях TP53, чтобы повлиять на исходы рака. Новое исследование, проведенное учеными из Memorial Sloan Kettering, однозначно отвечает на этот вопрос о раке крови, который называется миелодиспластическим синдромом (MDS), предшественником острого миелоидного лейкоза.

«Наше исследование является первым, чтобы оценить влияние наличия одной или двух нефункциональных копий TP53 на исходы рака», — говорит специалист по молекулярной генетике Элли Папаемануил, сотрудник Департамента эпидемиологии и биостатистики MSK и Ведущий ученый об исследовании, опубликованном 3 августа в журнале Nature Medicine. «Из наших результатов ясно, что вам нужно потерять функцию обеих копий, чтобы увидеть признаки нестабильности генома и клинического фенотипа высокого риска при МДС».

Последствия для диагностики и лечения рака являются немедленными и глубокими, говорит она.

Большое, окончательное исследование

В исследовании были проанализированы генетические и клинические данные 4444 пациентов с МДС, которых лечили в больницах по всему миру. Исследователи из 25 центров в 12 странах приняли участие в исследовании, которое проводилось под эгидой Международной рабочей группы по прогнозированию МДС, целью которой является разработка новых международных руководств по лечению этого заболевания. Результаты были независимо подтверждены с использованием данных японской рабочей группы MDS, возглавляемой командой Сейши Огава в Киотском университете.

«В настоящее время в существующих руководствах по MDS не учитываются такие геномные данные, как TP53 и другие приобретенные мутации, при оценке прогноза человека или определении надлежащего лечения этого заболевания», — говорит Питер Гринберг, директор Stanford. Университетский центр MDS, председатель Национальной группы по методическим рекомендациям для MDS и соавтор исследования. «Это должно измениться».

Используя новые вычислительные методы, исследователи обнаружили, что примерно у одной трети пациентов с МДС была только одна мутированная копия TP53. Эти пациенты имели сходные результаты с пациентами, у которых не было мутации TP53 — хороший ответ на лечение, низкие показатели прогрессирования заболевания и лучшая выживаемость. С другой стороны, две трети пациентов, у которых было две мутантные копии TP53, имели гораздо худшие результаты, включая устойчивое к лечению заболевание, быстрое прогрессирование заболевания и низкую общую выживаемость. Фактически, исследователи обнаружили, что TP53 мутационный статус — ноль, одна или две мутированные копии гена — был наиболее важной переменной при прогнозировании результатов.

«Наши результаты имеют непосредственное клиническое значение для пациентов с МДС», — говорит д-р Папаеммануил. «В будущем всем пациентам с МДС следует оценивать свой статус TP53 при диагностике».

Что касается того, почему для TP53 требуются два «удара», чтобы увидеть влияние на результаты рака, первая автор исследования Эльза Бернард, доктор наук в лаборатории Papaemmanuil, предполагает, что одна нормальная копия достаточно, чтобы обеспечить адекватную защиту от повреждения ДНК. Это объясняет, почему наличие только одной мутантной копии не было связано с нестабильностью генома или худшими показателями выживаемости, чем наличие двух нормальных копий.

Учитывая частоту мутаций TP53 при раке, эти результаты дают основание для изучения влияния одной или двух мутаций на другие виды рака. Они также показывают необходимость клинических испытаний, разработанных специально с учетом этих молекулярных различий.

«В связи с растущим распространением молекулярного профилирования во время диагностики рака нам необходимы большие, основанные на фактических данных исследования, чтобы понять, как преобразовать эти молекулярные результаты в оптимальные стратегии лечения», — говорит д-р Папаемануил./p>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *