Аллельный дисбаланс открытости хроматина связан с психоневрологическими расстройствами

mental disorder
Кредит: CC0 Public Domain

Новое исследование, проведенное NorthShore University HealthSystem (NorthShore) и Чикагским университетом, основано на новом подходе к выявлению SNP, влияющих на риск психоневрологических расстройств, таких как шизофрения, биполярное и серьезное депрессивное расстройство, сообщили сегодня институты. Результаты, опубликованные в текущем выпуске журнала Science, значительно улучшают понимание генетики нервно-психических расстройств и предлагают путь для перевода генетических открытий в новую биологию заболеваний и улучшения клинического лечения.

Современные подходы к общегеномным ассоциативным исследованиям (GWAS) в нейропсихиатрии позволили идентифицировать многие изменения в парах оснований в ДНК (однонуклеотидные полиморфизмы или SNP), связанные с повышенным риском развития психического состояния. Тем не менее, эти исследования не обязательно определяют, какие из этих SNP связаны с функциональными изменениями в экспрессии генов, а какие действительно могут играть роль в заболевании.

В этом исследовании исследователи интересовались идентификацией SNP, которые напрямую влияли на то, насколько легко ДНК доступна для экспрессии генов (доступность хроматина). Чтобы найти этих кандидатов, они сначала идентифицировали SNP, которые были гетерозиготными в их образцах пациентов, то есть у них был один вариант SNP от их матери и другая копия от их отца. SNP, которые были дифференциально доступны, были названы «аллель-специфический открытый хроматин» или ASoC, варианты.

Исследование было проведено Джубао Дуаном, доктором философии, научным руководителем Чарльза Р. Уолгрина и директором по функциональной геномике психиатрии в NorthShore, который также является адъюнкт-профессором психиатрии и поведенческой неврологии в Чикагском университете.

«Очень похоже на смешанную банку с арахисовым маслом и обычными M & M, которые похожи друг на друга, но имеют совершенно разные вкусы, функциональные варианты заболеваний в ДНК кажутся схожими, и для их идентификации необходимы новые подходы», — сказал первый автор Сивей Чжан, доктор философии. , исследователь в NorthShore. «Поскольку мы не можем попробовать ДНК так, как мы делаем M & M, нам пришлось искать другие способы отделить функциональные SNP от нефункциональных. Мы пришли к выводу, что присутствие аллелей риска может изменить местную доступность хроматина, и они сделали . «

Исследователи использовали образцы крови человека для создания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) и превратили эти ИПСК в различные виды нейрональных клеток, которые моделируют развивающиеся клетки человеческого мозга. Затем они обратили внимание на доступность хроматина последовательностей ДНК в нейронах.

Профилирование вариантов ASoC идентифицировало тысячи потенциально функциональных SNP, большая часть которых была связана с изменениями в экспрессии соседних генов. Большинство из этих SNP ASoC были обнаружены в закрытых областях хроматина посмертных мозгов, что подчеркивает уникальную ценность использования нейронов, полученных из iPSC, в качестве клеточной модели нервного развития для связи функционального SNP с психиатрическим заболеванием.

Дальнейший анализ показал, что эти варианты ASoC, скорее всего, причинно связаны с целым рядом психоневрологических признаков, что позволяет исследователям расставить приоритеты в исследовании конкретных SNP в геномных регионах, связанных с риском шизофрении.

«Использование ASoC для идентификации функциональных SNP имеет некоторые преимущества по сравнению с другими, более традиционными подходами», — сказал Ксин Хе, доктор философии, доцент кафедры генетики человека в Чикагском университете, который был одним из руководителей компьютерного анализа в изучение. «Это связано с тем, что SNP ASoC, вероятно, напрямую влияют на доступность хроматина, в то время как многие традиционно идентифицированные SNP, связанные с экспрессией генов, не обязательно являются функциональными. По сравнению с потенциально функциональными SNP, идентифицированными другими методами, наши SNP ASoC продемонстрировали гораздо более сильное обогащение для вариантов риска психических заболеваний». «

В эксперименте по проверке принципа ученые также смогли отредактировать геном своих ИПСК с помощью CRISPR и определили, что редактирование SNP ASoC часто приводило к изменениям в экспрессии соседних генов. Это привело к тому, что исследователи выдвинули предполагаемые причинные гены в нескольких регионах, пораженных шизофренией, которые могут быть изучены в будущих исследованиях на предмет их роли в возникновении нервно-психических заболеваний.

«Хотя шизофрения и другие психоневрологические расстройства связаны с множеством генов риска, каждый из которых оказывает небольшое влияние на риск заболевания и, вероятно, действует в генных сетях, наши выводы дают важную информацию, которая может продвинуть область медицины с огромным потенциалом», — сказал доктор Дуань. «Мы надеемся продолжить использование многомерных наборов геномных данных и моделей стволовых клеток, чтобы понять, как эти разрушительные нарушения вызваны генами и взаимодействиями с факторами окружающей среды, такими как стресс или инфекция, во время раннего развития нервной системы».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *