Открытие показывает перспективу в лечении болезни Хантингтона

Открытие показывает многообещающие возможности для лечения болезни Хантингтона
Используя киномный скрининг in vitro, лаборатория Хилала Лашуэла из EPFL идентифицировала новую киназу (TBK1), которая фосфорилирует белок хантингтин в S13 и S16, и показала, что она играет жизненно важную роль в регулировании его агрегации, клиренса и токсичности. В клетках TBK1 фосфорилирует HTT по S13, приводит к снижению агрегатов мутантного HTT в клетках и C. elegans и защищает от токсичности HTT с помощью механизма, который включает увеличение фосфорилирования HTT S13 и/или способствует удалению растворимого HTT посредством аутофагии. Предоставлено: R.N. Хегде и Х. Лашуэль (EPFL)

Болезнь Хантингтона — это прогрессирующее и агрессивно изнурительное заболевание мозга, которое вызывает неконтролируемые движения, психологические проблемы и потерю познания. Это вызвано мутацией в гене, кодирующем белок хантингтин, в результате чего у него образуется аномально длинный хвост из аминокислоты глутамина. Этот хвост препятствует правильному сворачиванию хантингтина, в результате чего он агрегируется внутри нейронов мозга и в конечном итоге убивает их.

Болезнь Хантингтона поражает сотни тысяч людей во всем мире, и, поскольку это «аутосомно-доминантное» заболевание, человеку требуется только одна копия мутантного гена хантингтина для развития болезни. Ученые как в академических кругах, так и в промышленности изучают различные подходы к борьбе с этим заболеванием. Самая популярная стратегия — снизить уровень хантингтина или подавить его агрегацию — или их комбинация. Для этого можно либо «замолчать» ген хантингтина, либо активировать клеточные механизмы, которые способствуют деградации самого белка.

Ученые лаборатории профессора Хилала Лашуэля из EPFL определили новый фермент, который делает и то, и другое. Фермент TBK1 играет центральную роль в регулировании деградации и очистки белка хантингтина и вносит химические модификации, которые блокируют его агрегацию. «Мы считаем, что это жизнеспособная цель для разработки возможного лечения болезни Хантингтона», — говорит Лашуэль.

Фермент TBK1 представляет собой киназу. В клетке киназы представляют собой ферменты, которые добавляют фосфатные группы к различным биомолекулам, таким как белки или ДНК. В мире клетки фосфатные группы являются носителями энергии, поэтому добавление одной по существу «включает» принимающую молекулу.

Предыдущие исследования показали, что искусственное добавление фосфатных групп к хантингтину может предотвратить его агрегацию и развитие болезни Хантингтона. «Однако, чтобы изучить терапевтический потенциал фосфорилирования, нам нужно было идентифицировать естественные киназы, которые выполняют свою работу внутри клетки», — говорит Лашуэль. «После скрининга сотен киназ мы были рады идентифицировать TBK1, потому что он выполнял свою работу с высокой специфичностью и эффективностью».

Исследователи обнаружили, что когда TBK1 добавляет фосфатную группу где-нибудь в первых 17 аминокислотах хантингтина, он подавляет его способность к агрегации. Так было и с нормальной, и с мутировавшей версией хантингтина.

Кроме того, повышение уровня TBK1 в клетках приводит к чрезмерному фосфорилированию определенной аминокислоты (серина) в цепи хантинтина. Это стабилизирует белок и предотвращает его агрегацию.

Наконец, было обнаружено, что TBK1 сигнализирует клетке о разложении и очистке хантинтина до того, как он сформируется. Это снижает общий уровень хантинтина, что приводит к уменьшению образования агрегатов внутри клетки.

Воодушевленные своими открытиями, ученые затем перешли к животной модели болезни Хантингтона: червю C. elegans. То, что они обнаружили, подтвердило их предыдущие данные: чрезмерная экспрессия киназы TBK1 защищает от токсичности мутантного хантингтина у червя, предотвращая развитие болезни Хантингтона. Исследователи получили аналогичные результаты на культивированных нейронах.

«Наша работа показывает, что TBK1-опосредованное увеличение фосфорилирования и/или стимулирование аутофагического клиренса мутантного хантингтина представляют собой жизнеспособные терапевтические стратегии для лечения болезни Гентингтона», — говорит Раманат Хегде, возглавлявший исследование.

«Мы очень рады этим открытиям», — говорит Лашуэль. «Также было показано, что TBK1 регулирует клиренс и деградацию белков, участвующих в других нейродегенеративных заболеваниях. Мутации в TBK1 также недавно были связаны с БАС и приводят к нарушению аутофагии, что приводит к накоплению агрегатов. Наша цель — найти небольшие молекулы или пути лекарственных препаратов и разработать их при множественных нейродегенеративных заболеваниях «./p>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *