Недавно обнаруженная мутация может указывать на терапевтическую мишень для сердечных заболеваний

Недавно обнаруженная мутация может указывать на терапевтическую цель сердечного заболевания
Липопротеины, содержащие ApoB, переносят липид из желтка рыбок данио по кровотоку в растущие ткани эмбриона. Позже они будут переносить липиды из кишечника и печени. В то время как нормальные рыбки данио дикого типа имеют прозрачный желток (верхнее изображение), у рыбок данио с мутациями в Mtp желтки аномально непрозрачны, потому что им трудно синтезировать богатые триглицеридами ApoB-содержащие липопротеины и перемещать липиды из желтка в ткани тела. Предоставлено: Навид Марви.

Новая работа, проведенная Мередит Уилсон из Карнеги и Стивом Фарбером, определяет потенциальную терапевтическую цель для закупорки артерий и других рисков для здоровья, связанных с избытком вредных жиров в кровотоке. Их результаты опубликованы PLOS Genetics.

«Сердечно-сосудистые заболевания возникают, когда липиды из плазмы крови откладываются в стенках кровеносных сосудов, что в конечном итоге ограничивает кровоток», — пояснил Фарбер, который специализируется на выяснении того, как клетки перерабатывают липиды. «Это сложное заболевание поражает около трети населения мира, поэтому улучшение нашего понимания механизмов, регулирующих уровень липидов в крови, имеет важные последствия для общественного здравоохранения».

Молекулы жира, также называемые липидами, такие как холестерин и триглицериды, перемещаются по кровеносной системе с помощью белка, называемого аполипопротеином-B, или для краткости ApoB. Эти комплексы липидов и белков называются липопротеинами, содержащими АпоВ, и необходимы для транспортировки липидов из кишечника и печени в ткани тела. Однако, поскольку они также могут вызывать сердечно-сосудистые заболевания, они широко известны как «плохой холестерин».

В этом новом исследовании Уилсон, Фарбер и их коллеги, в том числе Эйдан Данофф из Карнеги, Моника Хенсли, Ванесса Куинливан, Джеймс Тирер и Фредерик Тан, сосредоточились на протеине, который имеет решающее значение для синтеза липопротеинов, содержащих АпоВ. Этот белок, называемый MTP, или белок-переносчик микросомальных триглицеридов, очень консервативен у животных, от насекомых до людей. MTP загружает липиды на ApoB, что является ключевым начальным этапом синтеза липопротеинов, содержащих ApoB.

Обычно MTP может передавать различные типы липидов к ApoB, включая триглицериды, которые являются основным источником энергии, и фосфолипиды, строительные блоки мембран в клетке. Тем не менее, исследователи впервые выявили мутацию в MTP, которая блокирует загрузку триглицеридов, но не фосфолипидов, на ApoB.

«Разделение этих двух передаточных функций было неожиданным и важным, потому что высокий уровень триглицеридов в липопротеинах коррелирует с плохими клиническими исходами, такими как диабет и сердечные заболевания», — сказал ведущий автор Уилсон.

Ранее выявленные мутации в MTP, которые предотвращают обе передающие функции белка, вызывают синдром мальабсорбции, при котором кишечник испытывает трудности с усвоением жиров и жирорастворимых витаминов из пищи. Это может привести к расстройству желудочно-кишечного тракта или более серьезным проблемам, таким как недоедание или серьезная потеря веса. Однако у рыбок данио с этой недавно идентифицированной мутацией не наблюдается мальабсорбции или дефектов роста, поскольку они все еще могут переносить фосфолипиды для производства липопротеинов, содержащих АпоВ.

В течение многих лет MTP считался возможной терапевтической мишенью для снижения уровня триглицеридов в крови и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний. Однако существующие химические ингибиторы MTP слишком эффективны и блокируют все функции MTP, что может вызвать мальабсорбцию кишечного жира и опасное накопление жира в печени.

«Наше исследование открывает двери для разработки более специфических ингибиторов MTP, которые имитируют эту новую мутацию и избирательно блокируют перенос триглицеридов на ApoB», — заключил Уилсон. «Наши данные показывают, что этот тип ингибитора может снизить уровень циркулирующих триглицеридов без риска неприятных и серьезных побочных эффектов в кишечнике и печени»./P>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *