Новый подход снижает симптомы SCA1 на животных моделях

gene
Кредит: CC0 Public Domain

Исследования показали, что мутация в гене ATAXIN-1 приводит к накоплению белка атаксина-1 (ATXN1) в клетках мозга и является первопричиной редкого генетического нейродегенеративного заболевания, известного как спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (SCA1). Как здоровые клетки поддерживают точный уровень ATXN1, оставалось загадкой, но теперь исследование, проведенное учеными из Медицинского колледжа Бейлора и Института неврологических исследований Яна и Дэна Дунканов при Техасской детской больнице, раскрывает новый механизм, регулирующий уровни ATXN1.

Использование этого механизма на животных моделях SCA1 привело к снижению уровня ATXN1 и облегчению некоторых симптомов этого состояния. Результаты, опубликованные в журнале Genes & Development, предлагают возможность разработки методов лечения, которые могут улучшить состояние, от которого нет лечения.

«SCA1 характеризуется прогрессирующими проблемами с движением, включая потерю координации и равновесия (атаксию) и мышечную слабость. Люди с SCA1 обычно выживают через 15–20 лет после появления первых симптомов», — сказала первый автор Лариса Нитшке, докторант в лаборатории доктора Худа Зогби в Детском отделении Бэйлора и Техаса.

«SCA1 — это одно из нейродегенеративных заболеваний, возникающих у взрослых, генетическая причина которого нам известна, в данном случае это ген ATXN1», — сказал Зогби, автор-корреспондент работы и профессор молекулярной генетики и генетики человека, педиатрии и нейробиологии. и Ральф Д. Фейгин, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой Baylor. «Когда мы идентифицировали ген, мы узнали, что мутации могут заставлять белок ATXN1 оставаться в клетках дольше, чем обычно. Это плохая новость для нейронов, поскольку слишком большое количество ATXN1 приводит к их гибели».

Результаты показали, что снижение уровня ATXN1 может привести к улучшению симптомов, поэтому Ничке и ее коллеги искали механизмы, которые клетки используют для управления уровнями ATXN1.

Как клетки регулируют уровни ATXN1

Как и в случае с другими генами, часть гена ATXN1 кодирует сам белок, а остальная часть участвует в регулировании экспрессии РНК и белка, кодируемого этим геном.

«Мы изучили регуляторную область, известную как 5-первичная нетранслируемая область (5 ‘UTR), которая необычно длинна для гена ATXN1, и обнаружили, что она контролирует белок, поэтому он не накапливается для достижения токсичных уровней. «, — сказал Ничке.

Исследователи детально изучили этот регион, по частям, пытаясь определить отдельные последовательности или элементы, которые могут контролировать количество ATXN1, производимого клетками. Они нашли несколько элементов, которые выполняли эту функцию.

Ничке и ее коллеги сосредоточили внимание на одном регулирующем элементе, который казался важным, поскольку он сохраняется у многих видов. Они обнаружили, что эта короткая деталь может регулировать уровни ATXN1.

«Мы также обнаружили, что можем уменьшить количество ATXN1, продуцируемого с помощью микроРНК под названием miR760, которая специфически связывается с консервативным маленьким кусочком в области 5’UTR. МикроРНК представляют собой крошечные молекулы РНК, которые клетки используют для регулирования производства специфических белки, взаимодействуя с регуляторными областями «, — сказал Ничке. «Это открытие побудило нас проверить, может ли miR760 снижать количество ATXN1 в животных моделях SCA1».

Уменьшение ATXN1 в мозжечке улучшает симптомы SCA1 на животных моделях

Необходимо было тщательно спланировать тестирование действия miR760 на животных моделях SCA1.

«ATXN1 играет сложную роль в мозге», — сказал Зогби, директор Неврологического исследовательского института Яна и Дэна Дунканов и член Медицинского института Говарда Хьюза. «Слишком много ATXN1 в задней части мозга, в области, называемой мозжечком, которая участвует в балансе и координации, приводит к проблемам с балансом. Слишком мало ATXN1 в той части мозга, которая отвечает за обучение и память, увеличивает риск болезни Альцгеймера. болезнь «.

Исследователи разработали свои эксперименты по снижению уровня ATXN1 только в мозжечке с помощью генной терапии, направленной именно на эту область мозга. Результаты были обнадеживающими. Предоставление miR760 снизило уровни ATXN1 и, что важно, улучшило двигательный и координационный дефицит в моделях SCA1 на животных.

«Самая захватывающая часть наших открытий заключалась в том, что мы смогли уменьшить некоторые симптомы SCA1 на животных моделях», — сказал Нитшке. «Хотя мы снизили уровни ATXN1 только примерно на 25 процентов, мыши значительно улучшили свои движения. Этот результат убедительно подтверждает дальнейшие исследования по изучению эффективности этого подхода для лечения состояния человека».

Результаты не только подчеркивают важность регуляторных областей гена ATXN1 в SCA1, но также указывают на возможность того, что мутации в этих элементах ДНК могут привести к повышению уровня ATXN1 и, в свою очередь, увеличить риск нарушения баланса. Выявление и анализ последовательности таких элементов у людей с проблемами равновесия может помочь поставить диагноз.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *