Синдром Альпорта: исследования подчеркивают связь между генотипом и эффективностью лечения

Синдром Альпорта: исследования подчеркивают связь между генотипом и эффективностью лечения
Рисунок 1. Корреляция между генотипом и фенотипом для выживаемости почек при синдроме Альпорта. Предоставлено: Университет Кобе.

Масштабный анализ клинических характеристик синдрома Альпорта у японских пациентов показал, что эффективность существующего лечения ингибиторами АПФ и/или блокаторами рецепторов ангиотензина (ингибиторами РАС) варьируется в зависимости от типа мутации, вызывающей синдром. ген (COL4A5). Ингибиторы РАС широко назначают пациентам с хроническими заболеваниями почек, поскольку, как известно, они сохраняют функции почек, а также эффективны против синдрома Альпорта. Помимо доказательства эффективности лечения ингибиторами РАС у японских пациентов с синдромом Альпорта, исследователи впервые в мире обнаружили, что степень эффективности зависит от генотипа.

В исследовательскую группу входили доцент Ямамура Томохико, профессор Иидзима Казумото и профессор Нозу Кандай и другие. кафедры педиатрии Высшей школы медицины Университета Кобе

Эти результаты были опубликованы в Интернете в журнале Kidney International 23 июля 2020 г.

Основные моменты

  • Синдром Альпорта — это наследственное заболевание, характеризующееся нефритом, потерей слуха и аномалиями зрения (например, передний лентиконус или катаракта).
  • Х-сцепленный синдром Альпорта является наиболее распространенной формой, и мужчины особенно проявляют серьезные симптомы. Известно, что у тех, у кого есть тяжелая мутация (например, бессмысленная мутация) в случайном гене COL4A5 синдрома Альпорта, терминальная стадия заболевания почек (ESKD) развивается в возрасте от двадцати до двадцати лет.
  • Одно из многообещающих методов лечения включает использование ингибиторов АПФ и/или блокаторы рецепторов ангиотензина (ингибиторы РАС) для сохранения функции почек. На данный момент исследования, проведенные за пределами Японии, показали, что эти методы лечения эффективны для снижения уровня белка в моче и подавления прогрессирования ухудшения функции почек.
  • Эта исследовательская группа провела крупномасштабный опрос японских пациентов мужского пола с синдромом Альпорта. , Они сравнили средние результаты группы пациентов, которым прописывались ингибиторы РАС, с группой пациентов, которые не принимали препарат. Они обнаружили, что возраст, в котором пациенты, принимающие ингибиторы РАС, прогрессировали до ТХПН, был отложен более чем на 20 лет, что демонстрирует эффективность этого лечения.
  • Команда также сравнила эффективность лечения для пациентов с незначительными мутациями ( такие как миссенс-мутации) и с тяжелыми мутациями в случайном гене. Хотя ингибиторы РАС были эффективны при лечении пациентов с тяжелыми мутациями, они были сравнительно более эффективны при лечении пациентов с незначительными мутациями.
  • Это исследование впервые в мире продемонстрировало, что эффективность ингибиторов РАС различается в зависимости от генотип синдрома Альпорта.

Синдром Альпорта: исследования подчеркивают связь между генотипом и эффективностью лечения
Рисунок 2. Пропорция выживаемости почек на основе лечения ингибитором РАС. Предоставлено: Университет Кобе.

Синдром Альпорта (СА) — второе по частоте наследственное заболевание почек после аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек (АДПБП). На каждые 5000–10 000 человек приходится один случай синдрома Альпорта. Он характеризуется потерей слуха, нарушениями зрения и заболеванием почек, часто прогрессирующим до терминальной стадии болезни почек (ESKD). Синдром Альпорта делится на три группы в зависимости от того, как он передается по наследству; Х-сцепленный АС, аутосомно-рецессивный АС и аутосомно-доминантный АС примерно в 80% случаев приходится на Х-сцепленный синдром Альпорта (XLAS).

XLAS развивается из-за патологических мутаций в гене COL4A5, который кодирует цепь α5 коллагена IV типа. В частности, пациенты мужского пола с XLAS могут иметь тяжелые симптомы, и около 90% из них испытывают ESKD к 40 годам. Это требует от них прохождения заместительной почечной терапии, такой как диализ и трансплантация почек. Однако до сих пор нет специализированного лечения самого синдрома Альпорта.

Мужчины с тяжелыми типами синдрома Альпорта (например, вызванные бессмысленными мутациями в гене COL4A5) заболевают ESKD более чем на десять лет раньше, чем люди с более легкими формами (например, вызванными миссенс-мутациями). Возможное лечение синдрома Альпорта включает использование ингибиторов АПФ и/или блокаторов рецепторов ангиотензина (ингибиторов РАС) для сохранения функций почек. На данный момент исследования, проведенные за пределами Японии, показали, что эти методы лечения эффективны для снижения уровня белка в моче и подавления прогрессирования ухудшения функции почек.

К настоящему времени эта исследовательская группа создала комплексную систему генетической диагностики синдрома Альпорта, которая позволяет проводить генетическую диагностику японских пациентов. На этот раз исследователи провели ретроспективное исследование клинических характеристик заболевания у 430 пациентов мужского пола с XLAS. На основе этих результатов и других исследований они обнаружили следующее:

Синдром Альпорта: исследования подчеркивают связь между генотипом и эффективностью лечения
Рисунок 3. Процент выживаемости почек, основанный на наличии лечения генотип-зависимым ингибитором РАС. Предоставлено: Университет Кобе.

  • Было возможно проанализировать клинические данные 422 из этих пациентов, и результаты показали, что средний возраст прогрессирования до ESKD составлял 35 лет.
  • Было очень сложно. сильная корреляционная связь между генотипом и средним возрастом прогрессирования до ESKD. Средний возраст был 18 лет для тех, у кого были бессмысленные мутации (рисунок 1: черная кривая выживаемости), тогда как у пациентов с миссенс-мутациями он составлял 40 лет (рисунок 1: желтая кривая выживаемости). Это разница в 22 года (рис. 1).
  • Данные также выявили связь между симптомом потери слуха и средним возрастом, в котором развилось ESKD. Средний возраст пациентов с потерей слуха составлял 28 лет, а среди пациентов без потери слуха — 55 лет. Это показало, что почечные симптомы были более серьезными в случаях потери слуха.
  • Клинические данные 207 пациентов, которые показали, были ли или не им прописывались ингибиторы РАС. Результаты показали, что у тех, кто не получал лечение ингибиторами РАС, развивалось ESKD в среднем к 28 годам, тогда как у более половины тех, кому назначались ингибиторы RAS, не развивалось ESKD до 50 лет. Другими словами, было показано, что это Препарат может отсрочить начало ESKD более чем на 20 лет (рис. 2).
  • Впоследствии исследователи оценили эффективность ингибиторов RAS в зависимости от того, была ли у пациента тяжелая или незначительная мутация. У пациентов с незначительными мутациями у тех, кому не вводили ингибиторы РАС, развивалась ESKD в среднем в возрасте 33 лет (рис. 3: красная кривая выживаемости), тогда как более половины из тех, кто получал лечение препаратом, не развивалось ESKD до среднего возраста. 50 (Рисунок 3: синяя кривая выживаемости).

С другой стороны, у пациентов с тяжелыми мутациями группа, которым не назначались ингибиторы RAS, прогрессировала до ESKD в среднем к 16 годам (рис. 3: черная кривая выживаемости), тогда как у пациентов, получавших лечение ингибиторами RAS, развивалась ESKD в среднем в возрасте 28 лет (рисунок 3: зеленая кривая выживаемости). Следовательно, препарат был эффективен при лечении синдрома Альпорта, вызванного тяжелыми мутациями, поскольку он задерживал начало ESKD у пациентов в среднем на 12 лет. Однако лечение оказалось менее эффективным, чем у пациентов с незначительными мутациями (рис. 3).

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *