Геномное секвенирование как самостоятельный инструмент скрининга новорожденных не оправдывает ожиданий

baby
Кредит: CC0 Public Domain

С развитием геномного секвенирования компании, работающие в сфере здравоохранения, обещают родителям обнаруживать редкие метаболические нарушения у новорожденных, которые, несмотря на здоровый внешний вид, могут нуждаться в немедленном лечении.

Теперь ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, Калифорнийского университета в Беркли и Tata Consultancy Services предлагают первую комплексную оценку того, как секвенирование сочетается с более старой технологией скрининга, тандемной масс-спектрометрией (МС/МС), которую Калифорния использует для анализа крови. пятна, взятые при рождении при редких нарушениях, известных как врожденные нарушения обмена веществ. Они обнаружили, что при использовании в одиночку секвенирование оказывается недостаточным, пропускаются некоторые больные дети, а многих здоровых отмечаются для ненужного последующего тестирования. Но секвенирование все же может быть полезно в случаях, которые выглядят подозрительно, но не были четко идентифицированы MS/MS.

«Универсальное секвенирование для новорожденных получило широкую огласку», — сказала Дженнифер Пак, доктор медицинских наук, профессор педиатрии Калифорнийского университета в Сан-Франциско и соавтор исследования, опубликованного 10 августа 2020 г. в Природная медицина. «Но утверждения о том, что секвенирование является ключом к здоровью, были сделаны без поддержки тщательных исследований».

Точность очень важна при обследовании новорожденных. Если случаи пропущены, тяжелобольные дети останутся без своевременного лечения заболеваний, требующих неотложного внимания, таких как фенилкетонурия (ФКУ), которая при отсутствии лечения вызывает когнитивные нарушения. Но направление здоровых младенцев на лечение к специалистам расточительно и подвергает семьи ненужному стрессу.

В этом исследовании использовалась методика, называемая секвенированием всего экзома, для поиска мутаций в 78 генах, которые, как известно, участвуют в 48 метаболических расстройствах, на которые проводится скрининг каждого новорожденного в Калифорнии. Эти заболевания встречаются редко и поражают около 150 из примерно полумиллиона детей, рожденных каждый год в Калифорнии, и при рождении младенцев нет никаких признаков того, что они заболеют.

Поскольку скрининг предназначен для бессимптомных лиц, в данном случае новорожденных, он сильно отличается от использования секвенирования в качестве диагностического средства для пациентов с уже обнаруженной медицинской проблемой.

«Все предыдущие исследования полезности секвенирования экзома начинались с пациента, который уже находился на глазах у врача — другими словами, пациента с проблемой», — сказал Пак. «Вы начинаете с подсказки, человека с особыми трудностями, и пытаетесь понять, есть ли для этого генетическая причина. Когда вы переключаетесь в режим проверки, у вас нет никаких подсказок. Большинство новорожденных выглядят совершенно здоровый. «

Врожденные метаболические нарушения предоставили уникальную возможность оценить эффективность секвенирования всего экзома, поскольку его можно сравнить с хорошо зарекомендовавшей себя программой скрининга новорожденных в Калифорнии, которая использует МС/МС с 2005 года. Эти нарушения хорошо изучены , и известно, что они вызваны изменениями в ограниченном наборе генов, большинство из которых было идентифицировано. Поэтому, когда они приступили к исследованию, команда ожидала, что технология секвенирования может оказаться лучше, чем метод скрининга МС/МС штата.

Текущий метод штата ищет в крови младенцев признаки того, что что-то не так. Команда обнаружила, что пятна засохшей крови, которые берут при рождении и затем хранят, могут быть использованы годы спустя для анализа ДНК. Это позволило получить полное представление о почти всех младенцах, родившихся в Калифорнии с врожденными нарушениями метаболизма — около 1334 из почти 4,5 миллиона младенцев, родившихся в исследуемый период с июля 2005 года по декабрь 2013 года.

Команда обнаружила, что стандартный скрининг MS/MS обнаружил 99 процентов младенцев с метаболическими нарушениями, при этом показатель ложных срабатываний составил всего 0,2 процента. Но секвенирование всего экзома могло бы выявить только 88 процентов, пропустив около 160 из 1334 калифорнийских младенцев, у которых в конечном итоге были диагностированы метаболические нарушения, и при этом было неправильно идентифицировать около 8000 младенцев каждый год как нуждающихся в срочном осмотре специалистом по метаболическим заболеваниям.

Ученые считают, что недостатки метода секвенирования могут иметь несколько причин.

«Это хорошо изученные состояния с одним геном, но это не означает, что мы обнаружили все гены, связанные с ними», — сказал первый автор Аашиш Адхикари, доктор философии, член Института генетики человека UCSF и Отделение биологии растений и микробов Калифорнийского университета в Беркли. «Могут быть задействованы дополнительные гены, а также дополнительные биологические факторы и факторы окружающей среды, которые могут ограничивать нашу способность предсказывать болезнь только по последовательностям ДНК».

Другая проблема заключается в том, что эти заболевания настолько редки, что у ученых не так уж много последовательностей для изучения. Кроме того, новорожденные в Калифорнии происходят из очень разнообразного генетического происхождения со многими вариантами, которые никогда ранее не анализировались, поскольку в предыдущих исследованиях особое внимание уделялось людям североевропейского происхождения. Чтобы проанализировать эти новые варианты и предсказать их влияние, команде пришлось разработать специальный вычислительный конвейер.

Но если секвенирование всего экзома имеет ограниченное использование в качестве отдельного первичного скрининга, исследование показало, что его все еще можно использовать для постановки окончательного диагноза в тех случаях, когда МС/МС показал, что что-то может быть неправильным, но врачи не были уверены в том, что это было. Кроме того, секвенирование может оказаться полезным для выявления новорожденных с излечимыми состояниями, которые невозможно обнаружить с помощью современных методов скрининга.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *