Внехромосомная ДНК часто встречается при раке человека и приводит к плохим результатам для пациентов

Внехромосомная ДНК часто встречается при раке человека и влияет на исходы у больных
На этой сканирующей электронной микрофотографии ядра раковой клетки хромосомы обозначены синими стрелками, а круговая внехромосомная ДНК обозначена оранжевыми стрелками. Предоставлено: Пол Мишель, Калифорнийский университет в Сан-Диего.

Согласно исследованию Nature Genetics, опубликованному 17 августа 2020 г. командой исследователей,

умножение генов, расположенных во внехромосомной ДНК, которые могут вызывать рак, приводит к плохим результатам для пациентов при многих типах рака. исследователи, включая профессоров Винита Бафна и доктора Пола Мишела из Калифорнийского университета в Сан-Диего и профессора Роэля Верхаака из лабораторий Джексона.

Это первое исследование, которое показало, что размножение этих генов внехромосомной ДНК (вкДНК) — явление, называемое амплификацией онкогена вкДНК — присутствует в широком диапазоне типов раковых опухолей. Исследователи обнаружили, что вкДНК — обычное явление при раке человека, встречающееся как минимум в 14% опухолей человека, с гораздо, гораздо более высокими частотами при наиболее злокачественных формах рака, включая глиобластому, саркому, пищевод, яичники, легкие, мочевой пузырь и т. Д. голова и шея, желудок и многие другие. Результаты показывают, что вкДНК играет решающую роль в развитии рака.

«Мы также обнаружили, что пациенты, у которых в раковых опухолях есть вкДНК, выживают значительно меньше, чем у всех других онкологических больных, чьи опухоли вызваны другими молекулярными поражениями, даже если они сгруппированы по типу опухоли», — сказал доктор Мишель, один из авторов исследования и выдающийся профессор Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и член Института исследований рака Людвига.

Более короткая общая выживаемость повышает вероятность того, что больные раком, опухоли которых вызваны вкДНК, могут не так хорошо реагировать на текущие методы лечения и могут нуждаться в новых формах лечения. Исследователи надеются, что эти результаты будут применены для разработки эффективных противораковых методов лечения людей с раком, вызванным вкДНК.

«Это исследование открывает новое окно в молекулярную эпидемиологию вкДНК при раке, предоставляя уникальную возможность для длительного изучения пациентов, чтобы лучше понять, как и почему они плохо реагируют на лечение», — сказал доктор Мишель.

Исследователи обнаружили, что амплификация вкДНК происходит при многих типах рака, но не в нормальной ткани или в цельной крови, и что наиболее частые повторяющиеся амплификации онкогенов часто возникают на вкДНК. Примечательно, что кольцевые маркеры амплификации на основе вкДНК были обнаружены в 25 из 29 проанализированных типов рака, и с высокой частотой во многих раковых заболеваниях, которые считаются одними из наиболее агрессивных гистологических типов, таких как глиобластома, саркома и карцинома пищевода.

«Похоже, что рак проделал древний эволюционный трюк. Онкогены и окружающие регуляторные регионы не связаны со своими хромосомными ограничениями, вызывая высокое количество копий онкогенов, ускоряя эволюцию опухоли, способствуя терапевтической устойчивости и наделяя опухоли способностью быстро развиваться. изменяют свои геномы в ответ на быстро меняющиеся условия окружающей среды, тем самым ускоряя эволюцию опухоли и способствуя терапевтической устойчивости «, — сказал доктор Мишель.

Чтобы прийти к этому выводу, исследовательская группа использовала интенсивный вычислительный анализ данных секвенирования полногенома из более чем 3200 образцов опухолей в Атласе генома рака (TCGA) и Пан-раковом анализе полных геномов (PCAWG), всего более 400 терабайт необработанных данных секвенирования для наблюдения за влиянием амплификации вкДНК на результаты лечения пациентов.

«Мы разработали мощный вычислительный подход под названием Amplicon Architect, который идентифицирует экДНК на основе трех ключевых характеристик: цикличности, большого числа копий и» повторного использования точек останова «, — сказал соавтор статьи Бафна, профессор кафедры Калифорнийского университета в Сан-Диего. Компьютерные науки и инженерия.

р. Мишель и Бафна являются соучредителями Boundless Bio, компании, занимающейся разработкой новых инновационных методов лечения, направленных на внехромосомную ДНК (вкДНК) при агрессивных формах рака.

«Эти результаты указывают на острую потребность в методах лечения, которые могут воздействовать на вкДНК и препятствовать их способности стимулировать агрессивный рост, резистентность и рецидив рака», — сказал Джейсон Кристиансен, технический директор Boundless Bio.

Что такое экДНК?

Внехромосомная ДНК, или вкДНК, представляет собой отдельные кольцевые единицы ДНК, содержащие функциональные гены, которые расположены вне хромосом клеток и могут создавать множество копий самих себя. вкДНК быстро реплицируется в раковых клетках, вызывая большое количество копий онкогенов — признак, который может асимметрично передаваться дочерним клеткам во время деления клеток. Раковые клетки обладают способностью повышать или понижать регуляцию онкогенов, расположенных на вкДНК, чтобы гарантировать выживание при селективном давлении, включая химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию или облучение, что делает вкДНК одним из основных механизмов рецидива и устойчивости раковых клеток к лечению. ВкДНК редко встречаются в здоровых клетках, но обнаруживаются во многих раковых опухолях солидных опухолей. Они являются ключевой движущей силой наиболее агрессивных и трудно поддающихся лечению видов рака, особенно тех, которые характеризуются высоким числом копий онкогенов.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *