Генетический фон влияет на риск заболевания из-за вариантов с одним геном

генетический
Кредит: CC0 Public Domain

Жизнь может кардинально измениться, когда кто-то узнает, что он генетически предрасположен к заболеванию, например к состоянию, называемому семейной гиперхолестеринемией, при котором мутировавший ген может привести к повышению холестерина и увеличению риска преждевременного сердечного приступа. Но такого рода прогнозы болезни сложны: не у всех, у кого есть такие варианты одного гена с высоким риском, развивается болезнь.

Теперь исследователи из Института Броуд Массачусетского технологического института и Гарварда, Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и Гарвардской медицинской школы в сотрудничестве с IBM Color, занимающейся исследованиями и технологией здравоохранения, обнаружили возможную причину этого. Они изучили генетические и клинические данные более чем 80000 человек и обнаружили, что генетический фон человека влияет не только на риск сердечных заболеваний у людей, несущих варианты генов семейной гиперхолестеринемии, но также на риски рака груди и колоректального рака у людей с высоким риском. варианты с одним геном, которые предрасполагают их к этим заболеваниям.

Более того, команда обнаружила, что для некоторых людей с этими вариантами одного гена с высоким риском низкий полигенный показатель — что объясняет небольшой вклад многих распространенных генетических вариантов в распространение болезни по геному — может снизить их риск. болезней, приближая его к среднему показателю для населения.

Эти результаты, опубликованные в Nature Communications, имеют как биологические, так и клинические последствия. Они помогают объяснить, почему у некоторых генетически предрасположенных людей не развиваются заболевания, а также предлагают способы более точной интерпретации генетического риска заболевания пациентов. В конечном итоге выводы из этого исследования могут помочь в принятии более обоснованных решений и генетическом консультировании в клинической практике — например, для более точного определения пациентов, которым следует чаще проходить обследования на заболевания.

«Пациенты и врачи часто предполагают, что наличие варианта с высоким риском делает в конечном итоге заболевание почти неизбежным, но важная часть на самом деле продолжает жить нормальной жизнью», — сказал Акл Фахед, соавтор исследования. , который является научным сотрудником кардиолога в MGH и докторантом программы Броуда в области медицины и популяционной генетики (MPG). «Традиционный подход заключается в том, чтобы сосредоточиться на одной мутации пары оснований, связанной с заболеванием, но в геноме 3 миллиарда пар оснований. Поэтому мы спросили, может ли остальная часть вашего генома помочь объяснить разную степень заболеваемости, которую мы наблюдаем у этих пациентов. , и ответ был однозначным «да» «.

Минксиан Ван из Широкого и Джулиан Гомбургер цвета были другими первыми соавторами исследования.

Полигенная сила

Исследование было сосредоточено на трех заболеваниях: семейной гиперхолестеринемии, при которой варианты с одним геном не позволяют организму выводить холестерин из кровотока, повышая риск сердечных заболеваний; Синдром Линча, при котором неисправность генов репарации ДНК часто приводит к колоректальному раку; и наследственный рак груди, вызванный дефектами генов BRCA1 или BRCA2. Большинство людей и семей с этими вариантами высокого риска не знают о своем врожденном риске, и их невозможно надежно идентифицировать с помощью семейного анамнеза или других факторов риска (подробно описано в сопутствующей публикации).

Исследователи проанализировали генетическую и клиническую информацию от 80 298 человек, в том числе 61 664 участников британского Биобанка и 19 264 женщин, которые были протестированы на наличие вариантов высокого риска рака груди с помощью Color. Они искали людей с определенным вариантом высокого риска, вычисляли их полигенный балл для заболевания, а затем выясняли, развилось ли у человека заболевание или нет, через свои медицинские записи.

«В прошлом при попытках провести такие исследования было два основных препятствия», — сказал старший автор исследования Амит В. Хера, ученый-врач, возглавляющий исследовательскую группу в Центре геномной медицины MGH и заместитель директора. Широкого MPG. «Вам потребовались очень большие наборы данных об участниках с вариантами высокого риска и без них, и вам нужны были высококачественные полигенные оценки, рассчитанные для этих людей, для количественной оценки их генетического фона. Сообщество генетиков только сейчас начинает иметь доступ к этим ключевым инструментам».

Команда обнаружила, что для небольшой группы людей с одним геном высокого риска или «моногенным» вариантом заболевания высокий полигенный показатель более чем вдвое увеличивал их общий риск заболевания, с оценочного среднего значения от 35 до От 41% до 80%.

Например, исследователи оценили риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у человека к 75 годам, проанализировали влияние их моногенных вариантов и полигенного фона и рассчитали риски до 17 процентов для тех, у кого вариант высокого риска, но низкие полигенные оценки. Но у людей с вариантом высокого риска и высоким полигенным баллом риск заболевания достигал 78 процентов.

Этот градиент риска для людей с вариантами высокого риска колеблется от 13 до 76 процентов при раке груди и от 11 до 80 процентов при колоректальном раке. Но при всех трех заболеваниях благоприятный полигенный фон снижает риск заболевания, приближая его к таковому у среднего человека без варианта высокого риска.

«Изменения в рисках поразительны», — отметила Хера. «Для рака груди, составляет ли риск женщины 13 процентов или 76 процентов, может быть очень важно с точки зрения того, решит ли она сделать мастэктомию или пройти частый скрининг с помощью визуализации. Кроме того, для синдрома Линча более точная оценка риска может быть аналогичной решающий фактор для полного удаления толстой кишки или частых скрининговых колоноскопий «

Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями, в том числе одно, которое было сосредоточено на большой когорте людей с вариантами высокого риска рака груди, а другое, которое анализировало сложные характеристики, такие как рост или уровень холестерина, у пациентов в системе здравоохранения. система. Совсем недавно в отдельном отчете исследователей Broad также было расширено взаимодействие между полигенным и моногенным риском для признаков крови и болезней, что указывает на то, что эта концепция применима во всех условиях человека.

Инструменты для интерпретации генома

Это исследование также обеспечивает научную основу для нового подхода к оценке риска заболеваний, при котором учет генетического фона повышает точность оценки риска даже для тех, у кого есть вариант с высоким риском. Помимо генетических факторов, исследователи планируют построить модели, учитывающие дополнительные негенетические факторы, которые также связаны с риском заболевания.

«Мы изучили взаимосвязь риска моногенных и полигенных заболеваний», — сказал Фахед. «Но генетика — это только часть истории. Для сердечных заболеваний риск включает в себя другие факторы, такие как артериальное давление и риски, связанные с образом жизни, такие как курение. Их также важно учитывать и разрабатывать более полно интегрированные модели риска».

По мере того, как полигенные оценки и модели риска заболеваний внедряются в повседневную медицинскую практику, исследователи говорят, что эти мощные клинические инструменты могут дать пациентам возможность лучше понимать, прогнозировать и предотвращать заболевания, используя генетическую информацию — идею, которую Кера уже реализует в MGH. Клиника профилактической геномики, соучредителем которой он является. Этой осенью клиника начнет предлагать клинический тест, разработанный Color, который оценивает как моногенный, так и полигенный риск сердечных заболеваний.

«Мы очень рады, что в ближайшие месяцы сможем предложить нашим пациентам современную оценку генетического риска. Один из наших следующих шагов — обучить врачей и пациентов более совершенным типам предикторов генетического риска, такие как полигенные оценки, — сказал Кера. «Но также предстоит проделать важную работу по дальнейшей проверке интегрированных моделей генетического риска в дополнительных популяциях. Способность надежно классифицировать моногенные варианты как высокорисковые и стратифицировать популяцию с использованием полигенных оценок выше у людей европейского происхождения, чем у других групп, просто потому что именно отсюда поступает большая часть наших обучающих данных. Итак, нам нужно диверсифицировать наборы данных и улучшить модели, чтобы они хорошо работали для людей из разных родов, гарантируя, что стратификация геномного риска принесет пользу всем. «/p>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *