Женские хромосомы обеспечивают устойчивость к болезни Альцгеймера

Хромосомы
Хромосомы человека в метафазе. Предоставлено: Штеффен Дитцель/Википедия.

Женщины с болезнью Альцгеймера живут дольше, чем мужчины с этой болезнью, и ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско теперь имеют доказательства исследований как на людях, так и на мышах, потому что у них есть генетическая защита от разрушительного воздействия болезни.

Благодаря наличию второй Х-хромосомы женщины получают две «дозы» защитного белка из гена, который существует только на этой женской половой хромосоме. У некоторых людей, как мужчин, так и женщин, есть особенно мощный вариант этого гена, который называется KDM6A, который дает им еще большую защиту. Но из-за того, как работают половые хромосомы — у женщин два крестика, а у мужчин только один — у женщин есть две копии этого гена, вырабатывающего защитный белок.

Новое исследование предлагает первый взгляд на то, как половые хромосомы влияют на уязвимость к болезни Альцгеймера. И это помогает объяснить, почему женщины выживают дольше и с менее серьезными симптомами, чем мужчины, на ранних стадиях заболевания, даже если в их мозгу сопоставимы уровни токсичных белков Альцгеймера.

«Это открытие бросает вызов давней догме о том, что женщины более уязвимы перед болезнью Альцгеймера», — сказала Дена Дубал, доктор медицинских наук, доцент неврологии UCSF и старший автор исследования, опубликованного 26 августа 2020 г. , в Трансляционная медицина. Дубал — заведующий кафедрой старения и нейродегенеративных заболеваний Дэвида Култера, а также член Института нейронаук UCSF Weill. «Болезнь Альцгеймера у женщин выше, чем у мужчин, потому что они доживают до более старшего возраста, когда риск наиболее высок. Но они также выживают с этой болезнью дольше».

Хотя большая часть второй Х-хромосомы самки «заглушается» внешним слоем некодирующей РНК, небольшое количество генов избегает этого процесса как у мышей, так и у людей, давая самкам двойную дозу белков, кодируемых для этими генами. Исследователи сосредоточили внимание на одном из этих активных генов, KDM6A, который, как уже известно, участвует в обучении и познании: когда этот ген не работает, он вызывает синдром Кабуки, который характеризуется задержкой в ​​развитии и умственной отсталостью от легкой до тяжелой.

Просматривая общедоступные базы данных исследований экспрессии генов, ученые обнаружили особенно активный вариант KDM6A, который переносится примерно 13 процентами женщин и 7 процентами мужчин во всем мире. Поскольку у женщин две X-хромосомы, у них больше шансов иметь хотя бы одну копию этого варианта, а у некоторых женщин есть две копии.

Когда ученые просмотрели несколько долгосрочных исследований пожилых людей, многие из которых уже имели легкие когнитивные нарушения, они увидели, что женщины с одной копией — или, что еще лучше, двумя копиями — варианта, по-видимому, прогрессировали медленнее. к болезни Альцгеймера. Пока не ясно, верно ли то же самое для мужчин, у которых есть вариант на своей X-хромосоме, поскольку их могло быть слишком мало в исследовании, чтобы увидеть какие-либо эффекты.

Предоставлено: Калифорнийский университет в Сан-Франциско.

Мало что известно о том, как генетика определяет различия в том, как болезни влияют на мужчин и женщин, — сказала Дженнифер Йокояма, доктор философии, доцент неврологии Центра памяти и старения UCSF и член Института Вейля, которая проанализировали вариант KDM6A в новом исследовании. «Поскольку X- и Y-хромосомы трудно сравнивать друг с другом, все большие исследования ассоциаций генома были проведены на неполовых хромосомах», — сказал Йокояма. «Возможно, наше исследование подчеркнет тот факт, что в Х-хромосоме все же может быть что-то довольно интересное».

Исследования экспрессии генов показали, что у женщин в мозгу в целом больше белка KDM6A, чем у мужчин. Они также показали, что у людей с болезнью Альцгеймера больше белка в областях мозга, которые повреждаются на ранней стадии болезни. Исследователи предположили, что нейроны в этих регионах могут вырабатывать больше белка для защиты от болезни, хотя проанализированные данные могли только идентифицировать ассоциации, но не доказывать причины.

Чтобы приблизиться к этому причинному вопросу, ученые провели эксперименты на мышах. Сначала они заглянули в мозг самок мышей и подтвердили, что обе копии Kdm6a активно транскрибируют РНК для образования белка. У самок мышей был значительно более высокий уровень этого белка в области мозга, называемой гиппокампом, который имеет решающее значение для обучения и памяти и повреждается на ранней стадии болезни Альцгеймера.

Затем они вывели мышей, которые моделируют болезнь Альцгеймера человека, продуцируя токсичный бета-амилоид в своем мозгу, так что их потомство мужского пола продуцировало амилоид, а также несло две X-хромосомы, как и женщины.

Со второй Х-хромосомой самцы мышей лучше справились с когнитивными тестами, и они также жили дольше, несмотря на токсичные белки в их мозгу. Чтобы быть уверенным, что защита обеспечивала именно вторая Х-хромосома, а не отсутствие Y-хромосомы, ученые удалили вторую Х у самок мышей с болезнью Альцгеймера. И, как и самцы, эти самки мышей имели более когнитивные нарушения и умирали быстрее.

В дальнейших испытаниях, когда ученые подвергли нейроны мужского и женского мозга мышей возрастающим дозам бета-амилоида, мужские нейроны умирали быстрее. Но это различие было устранено, когда ученые использовали метод редактирования генов, чтобы снизить уровень белка Kdm6a в нейронах головного мозга самок и увеличить его в нейронах головного мозга самцов мышей.

На основе этих результатов исследователи увеличили Kdm6a в области гиппокампа, называемой зубчатой ​​извилиной, которая участвует в пространственном обучении и памяти у самцов мышей с болезнью Альцгеймера. Через месяц у самцов мышей было столько же белка гена в этой области мозга, сколько у самок. Эти самцы также значительно лучше справились с тестами на пространственную память, чем самцы мышей без добавления Kdm6a.

«Наше исследование показывает новую роль половых хромосом», — сказал Дубал. «Этот защитный механизм на Х-хромосоме открывает возможность повышения устойчивости к болезни Альцгеймера и другим нейродегенеративным расстройствам за счет усиления Kdm6a или других Х-факторов как у мужчин, так и у женщин»./P>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *