Исследователи показывают, как мутации в машинах для упаковки ДНК вызывают рак

Исследователи показывают, как мутации в машинах для упаковки ДНК вызывают рак
Гистология рака печени с дефицитом ARID1A и ARID1B. Предоставлено: Юго-западный медицинский центр UT.

Подобно гаечным ключам из Legos, комплексы ремоделирования хроматина SWI/SNF сжимают или ослабляют ДНК в наших клетках, чтобы контролировать, как гены включаются и превращаются в белки. При правильной сборке эти комплексы играют решающую роль в развитии нормальных тканей, а при разрыве могут привести к развитию рака. Эти комплексы обычно нарушаются мутациями в кодирующих их генах, но как это приводит к раку, плохо изучено.

Новое исследование Научно-исследовательского института Детского медицинского центра в Юго-Западном штате Юта (CRI) определило, как мутации в двух ключевых белках SWI/SNF, ARID1A и ARID1B, могут стимулировать развитие рака, нарушая сборку комплексов SWI/SNF. В исследовании, опубликованном в Nature Cancer, рассматриваются фундаментальные вопросы биологии SWI/SNF, а также терапевтические стратегии, разработанные для уничтожения раковых клеток, воздействуя на этот комплекс.

«Хотя совершенно очевидно, что компоненты SWI/SNF являются дефектными почти при всех типах рака, до сих пор неясно, как мутации компонентов приводят к разрушению комплексов SWI/SNF и как нарушенные комплексы вызывают заболевание», — говорит руководитель исследования Хао. Чжу, доктор медицинских наук, доцент CRI. «В этом исследовании мы попытались полностью разрушить один важный тип комплекса SWI/SNF, чтобы изучить, как он распадается и как это приводит к неконтролируемому росту рака».

Белковые комплексы SWI/SNF помогают упаковывать и распаковывать ДНК в геноме и состоят из 10-15 взаимодействующих белков, которые могут быть расположены в различных конфигурациях в разных тканях. Были идентифицированы три основных типа комплексов SWI/SNF: cBAF, pBAF и ncBAF. Но роль, которую они играют в развитии тканей и заболевании, остается неясной. Чтобы понять важность этих комплексов для животных, исследователи из CRI сосредоточили внимание на комплексе cBAF. Этот комплекс был выбран потому, что он является наиболее распространенным, а субъединица, уникальная для этого комплекса, ARID1A, является одним из наиболее мутировавших генов рака человека.

ARID1A тесно связан с другим белком, известным как ARID1B, который также является уникальным для cBAF. Было показано, что некоторым раковым клеткам для выживания необходим хотя бы один белок ARID1. Чтобы выяснить, будет ли одновременная потеря ARID1A и ARID1B с большей вероятностью вызывать или убивать раковые клетки, исследователи удалили или нокаутировали оба гена у мышей. Поразительно, но потеря генов ARID1A и ARID1B привела к агрессивному развитию рака печени и кожи в течение нескольких недель.

«При раке, при котором ARID1A исчез или мутировал, одна из предлагаемых стратегий остановки роста рака — ингибирование замещающего белка ARID1B. Было предсказано, что этот метод убивает раковые клетки, которым для выживания может потребоваться функция cBAF», — говорит Чжу. «Однако наши результаты показывают, что терапевтическое воздействие на ARID1B может усугубить ситуацию за счет ускорения агрессивного развития рака».

Исследователи обнаружили, что потеря этих белков привела к разборке комплекса cBAF на множество нефункциональных частей.

Они смогли раскрыть, как белки ARID1A и ARID1B поддерживают стабилизирующие связи между различными компонентами комплексов cBAF. Это помогло им определить ряд важных областей в этих белках ARID1, которые при мутации могут привести к распаду комплексов cBAF. Интересно, что важность этих областей также объясняет, почему мутации накапливаются в этих областях при раке человека. Когда cBAF распадается, оставшиеся компоненты нарушают состав и функцию других типов комплексов SWI/SNF, что в дальнейшем способствует развитию рака.

«Мы надеемся, что результаты, представленные в нашей статье, изменят представление людей о молекулярных последствиях разрушения SWI/SNF и о том, как мутации в этом сложном комплексе приводят к злокачественным новообразованиям», — говорит Зикси Ван, доктор философии, научный сотрудник CRI, ассистент преподавателя педиатрии UTSW и ведущий автор статьи.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *