Ген риска болезни Альцгеймера нарушает эндоцитоз, но может помочь другой ген, связанный с болезнью

Ген риска болезни Альцгеймера нарушает эндоцитоз, но другой связанный с болезнью ген может помочь
Астроциты APOE4 показали увеличение эндоцитоза после избыточной экспрессии PICALM. В нижнем ряду астроциты (помечены синим) поглотили больше белка, называемого трансферрином (помечено белым). Предоставлено: Tsai Lab/MIT Picower Institute.

В новом исследовании группа ученых из Института обучения и памяти Пикауэра при Массачусетском технологическом институте и Института биомедицинских исследований Уайтхеда обнаруживает доказательства того, что наиболее известный ген риска болезни Альцгеймера может нарушить фундаментальный процесс в ключевом типе клетки мозга. Более того, в знак того, насколько важно вникать в сложные пути пересечения генов при заболевании, они обнаружили, что увеличение экспрессии другого гена, связанного с болезнью Альцгеймера, в этих клетках может помочь облегчить проблему.

Около 25 процентов людей имеют вариант APOE4 гена APOE, что подвергает их значительно большему риску развития болезни Альцгеймера, чем люди с более распространенной версией APOE3. Ученые десятилетиями работали, чтобы понять, почему это так. Новое исследование, опубликованное в Cell Reports, обнаруживает, что в астроцитах, которые являются наиболее распространенными не нейронными клетками в головном мозге, этот вариант препятствует процессу эндоцитоза, который является основным способом, которым клетки приносят материалы из вне. Исследователи отметили, что этот функциональный дефицит может подорвать несколько жизненно важных ролей, которые астроциты играют в головном мозге, в том числе то, как они способствуют коммуникации между нейронами или поддерживают гематоэнцефалический барьер, который строго фильтрует то, что циркулирует в головном мозге или из него. p>

«Мы определили, что APOE4 вызывает дефицит эндоцитоза в астроцитах», — сказала Приянка Нараян, исследователь из Национального института здравоохранения, которая руководила работой в качестве постдока в лабораториях покойной Сьюзан Линдквист, члена Уайтхеда и Ли-Хуэй Цай, профессора нейробиологии Пикауэра и автора-корреспондента исследования. «Этот эффект может иметь ряд последующих последствий, таких как нарушение связи с другими типами клеток, плохой клиренс внеклеточного материала или плохое поддержание метаболического гомеостаза».

Исследование началось в лаборатории Линдквиста, который также был профессором биологии Массачусетского технологического института. Линдквист и Цай были близкими сотрудниками. После смерти Линдквиста исследовательская группа завершила работу в лаборатории Цай в Массачусетском технологическом институте. Соавтором исследования является Гжегож Сиенски из Института Уайтхеда.

В рамках своей работы команда также обнаружила, что в астроцитах, несущих APOE4, увеличение экспрессии связанного с болезнью Альцгеймера гена, называемого PICALM, устраняет дефекты эндоцитоза.

«И APOE, и PICALM являются генами риска болезни Альцгеймера», — сказал Цай, директор-учредитель MIT’s Aging Brain Initiative. «Действительно интересно, что два гена сходятся в эндоцитозе. Это указывает на то, что дефектный эндоцитоз играет ключевую роль в этиологии болезни Альцгеймера».

Ген риска болезни Альцгеймера нарушает эндоцитоз, но может помочь другой ген, связанный с болезнью
Центральное место в исследовании занимали астроциты, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Предоставлено: Tsai Lab/MIT Picower Institute.

Уменьшение и спасение

В течение как минимум десяти лет исследования подтверждали наличие связи между болезнью Альцгеймера, APOE4 и ошибочным эндоцитозом, но не выявили конкретных механизмов. Команда разыскала их — а также искала способы восполнить дефицит — с помощью серии лабораторных экспериментов на культурах человеческих астроцитов, полученных из стволовых клеток, и генетически модифицированных дрожжей. Команда Цая сосредоточилась на астроцитах, потому что они производят больше всего белка ApoE в мозге.

Сравнивая астроциты, которые были идентичны, за исключением того, имели ли они варианты APOE4 или APOE3, исследователи обнаружили несколько признаков нарушенного эндоцитоза, особенно на ранней стадии процесса, когда ключевые белки были заметно снижены в клетках, несущих APOE4. Они смогли напрямую заметить, что пораженные астроциты были менее способны приносить материалы извне. Когда они отключили ген APOE, они больше не увидели дефекта в раннем эндоцитозе, подтверждая, что проблема связана с наличием варианта APOE4.

Инжинируя человеческие APOE3 и APOE4 в дрожжевых клетках, команда Цая смогла воспроизвести явные признаки раннего эндоцитарного нарушения APOE4. Это возможно, потому что функция настолько важна для того, как работают клетки, она похожа или «сохранена» у дрожжей и людей. Как только они узнали, что могут использовать дрожжи в качестве модели, они могли приступить к поиску белков эндоцитоза, которые, если манипулировать ими, могли бы спасти наблюдаемый дефект. Они нашли один: дрожжевой белок Yap1802p. Когда они заставляли дрожжевые клетки экспрессировать дополнительный Yap1802p, белки раннего эндоцитоза продуцировались на нормальном уровне, функция эндоцитоза работала лучше, а клетки APOE4, которые не могли расти так же хорошо, как клетки APOE3, показали лучший рост.

Важно отметить, что ген, кодирующий Yap1802p, имеет человеческий аналог: PICALM. Исследования показали, что PICALM играет сложную, но важную роль в снижении риска болезни Альцгеймера.

Получив многообещающие результаты по дрожжам, группа исследователей вернулась к культуре астроцитов человека. Избыточная экспрессия PICALM в астроцитах APOE4 восстанавливала функцию раннего эндоцитоза, что измерялось повышенным потреблением тестовых белков. Но они также увидели, что сверхэкспрессия PICALM в астроцитах APOE3 вызывает дефект эндоцитоза, демонстрируя, что эффекты PICALM заметно варьируются в астроцитах в зависимости от варианта APOE.

Хотя трудно найти лекарства, которые специально увеличивают эндоцитоз, это исследование могло бы помочь ученым и клиницистам лучше понять риск пациентов, сказал Нараян.

«В нашем исследовании мы видим, что в контексте генотипа APOE4 увеличение PICALM может уменьшить дефицит в раннем эндоцитозе», — сказала она. «Учитывая, что носители APOE4 составляют значительную часть пациентов с БА, это функциональное взаимодействие между APOE4 и PICALM может иметь значение для оценки уровня риска заболевания. Это также дает пример того, как генетический фон человека может взаимодействовать и потенциально модулировать пагубные последствия генотипа APOE4 «

Кроме того, метод группы, который позволяет переключаться между культурами клеток человека и дрожжами, позволяет определить, как гены риска БА влияют на клеточную биологию и как другие гены могут модулировать эти эффекты.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *